Интервю с професор доктор Траунер и екипа за Nor-urso в Медицинския университет на Виена, Австрия

Статията по-долу е предназначена за проектоверсия. Някои абзаци в тази статия, обаче, може да изглеждат много технически и трудни за четене. Ние решихме да я публикуваме в този вид, тъй като има читатели, които искат по-задълбочено познаване на механизмите на лекарствата и разработването на лекарствата, докато други могат лесно да прескочат тези специфични подабзаци и да продължат да четат без да пропуснат съществена информация. Екипът по Nor-urso бяха така добри да ни предоставят нагледни материали, за да подпомогнат разбирането на текста. За тази цел авторът също така е добавил подабзаци, вмъкнал е някои синоними (= синоним) и речник в края на статията.

Nor-урзодеоксихолевата киселина (nor-urso):  В общността за PSC (първичен склерозиращ холангит), много хора са чували името на това потенциално ново лекарство, но какво е това ново лекарство и как действа то?

Първо, PSC Patients Europe провериха какво искат да знаят пациентите с PSC за nor-urso, като дадоха възможност на повече от 3000 PSC членове на форуми по целия свят да публикуват всякакви въпроси, които имат относно nor-urso чрез различни Facebook форуми. Имаше 60 гласували от UK, NL, USA и Австралия, 7 поствания и много харесвания, които доведоха до десет добавени към интервюто въпроса.

Професор доктор Михаел Траунер (доктор по медицина) е професор и ръководител на гастроентерология и хепатология в Катедрата по гастроентерология и хепатология в Медицинския университет на Виена (Австрия). Бях удостоена с честта и възможността да интервюирам професор доктор Траунер и членовете на неговия екип, за което посетих Медицинския университет на Виена за интервю през един слънчев септемврийски следобед. Болницата, в която се провежда изследването, се намира до станция на метрото, което е много удобно. В една от тези две 21-етажни кули се помещава и тупти сърцето на чернодробната изследователска работа в Европа. Помещения та са толкова огромни, че почти заемат разстоянието между две улици във вътрешността на Виена.

Сърдечното гостоприемство от страна на професор доктор Траунер (един от тримата създатели на nor-urso) и на доктор Емина Халилбасик беше едно прекрасно начало за добиване на повече информация за обещаващото разработване на лекарството nor-urso, понастоящем във Фаза 2.  Въпреки, че от тази Фаза не могат да бъдат извадени твърди заключения, беше наистина интересно да се научат повече неща специфично за историята на nor-urso, за въздействието на дезигнацията на лекарството като сирак, както и на клиничните изпитвания като цяло.

Лекарството: nor-urso

Повечето пациенти с PSC са запознати и често използват UDCA (урзодеоксихолева киселина) или “urso”.  Трудно е, обаче, да се разбере какво означава ‘nor’ при това ново лекарство. В статиите често виждаме ’24-nor-урзoдеоксихолева киселина’.  Излиза, че, казано простичко, съставът на веществото на nor-urso е почти същия като на urso.
Като такова, nor-urso представлява също и една жлъчна киселина, като urso, а разликата е, че в nor-urso “24-тият въглероден елемент с два придружаващи го водородни атома” (наречени метиленова група) липсва в химичния състав на страничната верига на урзодеоксихолевата киселина. В химическата номенклатура (= терминология) nor- се използва като представка за назоваване на структурен аналог, който може да бъде получен от едно изходно съединение, като се отстрани един въглероден атом заедно със съпровождащите водородни атоми. Затова тази жлъчна киселина се нарича “24-nor-урзодеоксихолева киселина”.
Така, активното лекарство, което се използва в клиничните изпитвания представлява една синтетично произведена жлъчна киселина, която в сравнение с широко използваното urso има малка промяна в химическата структура, която придава различието в техните терапевтични качества (виж Фигура 1).

 

 

Фигура 1: Химически разлики между urso и nor-urso

Механизмът на действие на ‘’nor-urso’’ е комплексен и изследователите допускат, въз основа на проведените изследвания върху мишки, че то има множество допълнителни ефекти в сравнение с urso:

·         Първо на първо, nor-urso е по-хидрофилно, отколкото другите жлъчни киселини, включително и urso. Хидрофилните съединения са тези, които имат склонност да се разтварят във вода.
(За разлика от тях хидрофобните естествено отблъскват водата, при което се формират капки и те са познати като хидрофобни). В общи линии, токсичността на жлъчните киселини, като почистващи препарати, се усилва с тяхната хидрофобност. Благодарение на хидрофилното си качество, nor-urso увеличава флуидността на жлъчката и е по-малко токсично, отколкото другите жлъчни киселини.

·                Освен това, nor-urso повишава жлъчния поток.
Повечето пациенти с PSC знаят, че urso правят жлъчката да тече по-лесно, “промива жлъчната система”. Това важи още повече и за nor-urso. То ще бъде частично повторно абсорбирано от клетките на жлъчния тракт и то влиза отново в чернодробните клетки. Това циклично преминаване на съединението вътре в черния дроб е познато като “холехепатитно отвеждане”. Колкото по-малко киселина има в черния дроб, толкова по-малко ще бъде увреждането му.

·                В допълнение, от nor-urso се очаква да повлияе положително върху отстраняването на вредните и токсични вещества на жлъчните киселини (детоксификация). “Холепатитното отвеждане” позволява насочване към възпалените жлъчни канали, а също така стимулира бикарбонатна секреция, която помага да се възстанови бикарбонатния чадър, който защитава епителните клетки на жлъчния канал от други токсични жлъчни киселини (виж Фигура 2).

 Фигура 2: Механизми за действие на nor-urso

Дали всички ефекти на nor-urso, открити при предклиничните експерименти, важат при пациентите с PSCA предстои да бъде установено и клиничните изследвания, които се провеждат понастоящем може да отговорят на някои от въпросите. Според съществуващите данни, се очаква nor-urso да намали жълтеницата, фиброзата и броя прояви на атаки на холангит. Освен това изследователите изпробват влиянието на nor-urso върху пруритус (=сърбеж) и общото благосъстояние, като използват валидирани въпросници. Бъдещите изследвания трябва да обърнат внимание дали nor-urso може да подобри уморяването (=умора ) успоредно с подобрената чернодробна функция.

Понастоящем nor-urso се изпитва при възрастни пациенти с PSC или с PSC с малък канал, в ранния стадий на заболяването. Лекарството, обаче, не е изпитвано при пациенти с напреднало чернодробно заболяване (при чернодробна цироза и при пациенти с доминантна стеноза на жлъчния канал) и при деца, така че изследователите не могат да потвърдят неговата употреба при тази популация от пациенти на този етап. Когато бъде напълно разработено, лекарството ще бъде достъпно в цял свят под формата на хапчета и правилната доза ще трябва да се взема един път на ден. Когато Екипът по nor-urso беше запитан дали са обмислили възможността за течна форма на лекарството, която ще бъде по-удобна за много пациенти с PSC, които имат затруднения при преглъщането, ни беше обяснено, че е твърде рано на този етап на разработка да се знаят такива насоки.

Изглежда, че съединението се понася добре. Но, за да се знае повече за безопасността и поносимостта, трябва да бъде завършено клиничното изпитване. Твърде рано е също да се определят ползите от nor-urso за други свързани болести, но изследователите внимателно споменаха, че ако nor-urso действа, той може да бъде от полза за пациенти с други холестатични заболявания, като първична билиарна цироза (PBC), циститна фиброза (CF) и при пациенти, които страдат от застъпване с автоимунен хепатит (AIH).

Клиничното изпитване

 

 

 

 

 

 

В момента, изпитването на nor-urso е във Фаза 2 и се провежда в 45 центъра на 12 европейски държави. Приемат се само пациенти без доминантна стеноза, тъй като nor-urso ще предизвика повишен жлъчен поток и имаше притеснение за пренатоварване на системата на жлъчните пътища преди мястото на стенозата. Обаче, новите експериментални резултати, проведени при мишки с механична обструкция на жлъчния канал, оборват това съображение, като се предполага, че nor-urso може да бъде безопасен и в присъствието на доминантна стеноза. Строгата селекция на критерии включва: 1) Потвърдена диагноза на PSC, 2) Стойност на AP по-висока от  горната граница от 1,5 от нормалното, 3) Ниво на билирубин не по-високо от 3 mg/dl (= 51 µmol/l.Конверсионният коефициент µmol/l към mg/dl е 17,1).Горната граница на нормалната референтна стойност при кръвните проби е 26 µmol/l – Добавка на редакторите). Всеки 4-ти пациент получава плацебо в клиничното изпитване.

Професор доктор Траунер и неговият екип заедно с други европейски центрове все още набират пациенти за Фаза 2 на това клинично изпитване, което ще приключи до пролетта на 2015 г. За сега изпитването се провежда и окончателните резултати се очакват през първата половина на 2015 г.

Важно е да се отбележи, че тъй като пациентите в клиничното изпитване са подбрани много внимателно, резултатите можа да бъдат предубедени и може да не представляват всички пациенти с PSC. Резултатите, обаче, ще определят дали си заслужава или не да се продължи изследването по-нататък, като се премине към Фаза 3.

В зависимост от резултатите, ще бъде решено дали да се продължи или не със следващата фаза на клиничното изпитване. Подготовката за евентуалната Фаза 3 се извършва с пълна скорост зад сцената. Едно от нещата, които се обмислят е кой ще бъде приемлив резултат. Вероятно е, стадият на фиброза, измерен с фиброскан да бъде считан за ценен параметър на изхода за Фаза 3. Също така, през Фаза 3 изследователите ще искат да знаят повече за употребата на nor-urso в комбинация с други лекарства и техните взаимодействия. Очаква се, че за Фаза 3 също може да се наберат участници от САЩ и Канада и се очаква да започне до края на 2015 г.

Дезигнация на лекарство-сирак

През юли 2014 г. nor-urso беше определено като лекарство-сирак от Европейската Комисия (официално наричано “Дезигнация на лекарство-сирак”), което беше страхотна новина за общността на свързаните с PSC. Освен всичко друго, това означава, че фармацевтичната компания, която притежава и разработва nor-urso, Falk Pharma, ще има патента в продължение на 11 години вместо обичайните 10 години. Лекарствата-сираци се използват от по-малко пациенти. Затова на фармацевтичната компания й трябва по-дълго време, за да получи добра възвръщаемост на своите инвестиции. Като се удължи патентът с една година, за фармацевтичната компания става по-привлекателно да изследва лекарствата-сирак. Това е просто факт от живота, един икономически принцип.
Всъщност има ползи както за компаниите, така и за пацентите, ако им бъде определено лекаството-сирак.  Очаква се, че административното одобрение и другите формалности ще бъдат по-лесни, като така ще се спести ценно време в процеса на клиничното изпитване. Колкото до някои юридически и научноизследователски цели, които трябва да бъдат постигнати, прагът е по-нисък. Ускоряват се сложните и задължителни процеси, свързани с разработката на лекарството и лекарството ще бъде налично по-рано за пациентите. Обаче, дори ако всичко върви добре, ще отнеме поне още 3 до 5 години преди лекарството да стане достъпно. Въпреки, че властите все още трябва да бъдат убеждавани, очаква се, че националните здравни осигуровки ще покрият nor- urso, благодарение на дезигнацията като лекарство-Сирак. Това, обаче, ще зависи от националните решения и вероятно ще се различава в различните държави.

Изследователите бяха попитани, кой аспект не е бил включен в интервюто и/или има ли нещо, което те биха искали да добавят. Професор доктор Траунер заяви, че също така се интересува много дали nor-urso засяга IBD (възпалително заболяване на червата), тъй като се очаква лекарството да повлиява и на имунната система на тялото. Това би могло да бъде част от изследването по време на възможната 3 Фаза на клиничното изпитване. Тъй като PSC предполага също и повишен риск от рак на билиарния и чревния тракт, в бъдеще ще бъдат също проучени потенциалните защитни противоракови ефекти.

Доктор Халилбасик иска да посочи, че някои пациенти отричат своя PSC статус и тя призовава всички пациенти да се грижат добре за себе си, предвидливо да търсят необходимите процедури според протокола за PSC, като например редовно правене на магнитно-резонансни холангиопанкреатографии, да правят два пъти годишно Dexa сканове и други, както са препоръчали лицата, предоставящи медицински грижи за тях.

Имаше също и възможност да се обсъди “Списъка с желания на болните от PSC”, който Екипът на nor-urso чакаше да чуе с нетърпение. Те са следните:

·         Следващият научен доклад с версия за лаици

·         Моля, винаги мислете за нашите деца с PSC

·         Международен регистър на пациенти: да го сбъднем!

·         Удобна за пациентите с PSC скала MELD (Модел за краен стадий на чернодробно заболяване) (въпреки, че в Европа, благодарение на изключващите правила, системата на скалата MELD е малко по-добра за европейските пациенти с PSC. Например, взема се под внимание скалата MELD по време на последната ви проява на холангит).

Заключение

Екипът по Nor-urso извършват отлично и обещаващо изследване и те са много склонни да информират Общността за PSC относно своя прогрес.  Понастоящем, все още е твърде рано за солидни заключения и всички с нетърпение очакват окончателните резултати от Фаза 2, които се очакват най-късно през лятото на 2015 г.  Вероятно е да се проведе клинично изпитване във Фаза 3 в Европа и Северна Америка. Статутът на дезигнация на лекарство-сирак е ползотворен за фармацевтичните компании, изследователите и пациентите.

Специални благодарности на професор доктор Траунер и доктор Халилбасик.

Разни

Естествената човешка жлъчна киселина се състои от различни жлъчни киселини, 2% от които са UDCA (урзодеоксихолева киселина).Човешките жлъчни киселини се представляват основно от хенодеоксихолева киселина и холева киселина. Компонентът UDCA освен другото, отговаря и за протичането на жлъчката. При всички видове мечки в мечешката жлъчна киселина основният компонент е UDCA, която представлява до 40% от мечешката жлъчна киселина. Затова изследователите решиха да създадат синтетична версия на тази мечешка жлъчка, която е urso (‘ursus’ на латински=мечка)

Речник
Списък с терминологията, използвана в тази статия с придружаващи дефиниции

AIH: Автоимунен хепатит

AP / AP стойност (на алкална фосфатаза): Алкална фосфатаза; ензим в (човешкото) тяло / един от измерените от LFT (Тест за функционирането на черния дроб)

Билирубин (~ниво): Ж ълт пигмент, който се появява особено в жлъчката и кръвта и предизвиква жълтеница, ако се натрупа в излишък. Кръвното изследване показва нивото на билирубина.

CF:  Цистична фиброза

Холестатичен : Холестаза = пълна или частична супресия на жлъчния поток

Съединение:  Образуване (на нещо) като се комбинират различни неща

Детоксификация: Да се отстрани отрова или токсин или ефектът от това

Скенер Декса: Двойноенергийна рентгенова абсорбциометрия.
Това измерва плътността на костите, за да се определи дали има “загуба на костно вещество” (остеопороза)

Епителни клетки: Епителните клетки на жлъчния канал са клетки, които формират жлъчните канали и, следователно, са основната бариера между тъканта и жлъчката.

Фиброскан: Една техника/машина, която се използва за оценяване на втвърдяването на черния дроб без инвазивно изследване

Фиброза:  Образуване на излишна фиброзна съединителна тъкан в орган или тъкан

Генетични изследвания  Изследването на човешкото ДНК, за да се установи какви гени и фактори на околната среда допринасят за заболяванията

Хидрофилност:  Тенденция да се разтваря лесно във вода

Хидрофобни: Тенденция да не се разтварят във вода

IBD:  Възпалително заболяване на червата

Имунна система: Система от биологични структури и процеси в организма, която предпазва от заболяване

LFT: Тест за функционирането на черния дроб, обичайни тестове за установяване как функционира черният дроб
(.т.е. “работата на кръвта”)

Механизъм на действие:Специфично биохимично взаимодействие, чрез което лекарствената субстанция произвежда своя фармакологичен ефект.

MELD: Модел за краен стадий на чернодробното заболяване

Метиленова група: Двувалентна хидрокарбонова група CH2, получена от метан

Номенклатура: Терминология

Дезигнация на лекарство-сирак: Квалификация, използвана от Европейската агенция по лекарствата (EMA):
вижте линка по-горе за подробности

Параметър, изход ~     Правило, с което се контролира какво е дадено нещо или как нещо трябва да бъде направено

Патент: Да се притежават ексклузивните права за определен период от време

PBC: Първична билиарна цироза, чернодробно заболяване

Плацебо :Симулирано или по друг начин медицински неефективно лечение на дадено медицинско състояние

Пруритус: Сърбеж

Стеноза: Стесняване или свиване на диаметъра на телесен проход

UDCA : Урзодеоксихолева киселина

—————————————————————————————————————————————————————————–

Оригиналната (английска) версия на горната статия е проверена и одобрена от
професор доктор Траунер и доктор Е. Халилбасик

 Автор:  Марлеен К.
Редактор: Валмае И.
Преводач: Емилия Делибашева

Тази статия е освободена от авторско право, когато

1)      се споменава: Статия на PSC Patients Europe (PSCPatientsEurope.org)

2)      се изпраща линк/ твърдо копие на PSC Patients Europe

Ние ще съберем всички данни относно разпространението на статията и ще предадем тези резултати на Екипа на Nor-urso, както и на други изследователи и други акционери. Това ще допринесе за нашата цел да предоставим на публиката богат избор от версии за лаици.

Ако имате още въпроси или забележки относно тази статия моля, пратете имейл на info@pscpatientseurope.org .

Достави ли Ви удоволствие да прочетете тази статия? Ще се радваме, ако можете да харесате “like” страницата във Facebook на PSC Patients Europe , както и публикуваната статия. Ние ще информираме Екипа по Nor-urso за Вашата обратна връзка и “харесванията”.

Искате да прочетете повече за:

·         Clinical trials registry USA (including brief overview inclusion/exclusion criteria for clinical trial)

·         Human orphan drug  designation EMA

·         Learn about clinical trials

·         Nor-urso Orphan Designation

·         PSC Patients Europe

·         Patent Use of 24-nor-udca

·         Team Nor-urso

Включени Facebook групи:   

PSC en AIH (overlap) Nederlandstalig (холандски),

PSC-Support (FB Primary Sclerosing Cholangitis & Transplant Support) (английски) и

Primær Skleroserende Cholangitt (PSC) / Primær Billiaer Cirrhose (PBC)  (норвежки).

Специални благодарности на тези, които гласуваха в различните форуми във Facebook и публикуваха своите въпроси.