Primární sklerotizující cholangitida (PSC) velmi úzce souvisí se zánětlivým onemocněním střev (inflammatory bowel disease, IBD). Souvislost mezi PSC a IBD byla sice nesporně prokázána, její příčiny ale známy nejsou. Jak PSC, tak IBD jsou považovány za komplexní genetické choroby, způsobené kombinací genetických rizikových faktorů a faktorů souvisejících s okolním prostředím. Výzkum, jenž se soustředil na význam genetických aspektů při vzniku PSC, prokázal, že některé z rizikových genetických lokusů zjištěných u IBD ovlivňují také PSC. Poznatků o roli genetiky při vzniku PSC sice přibývá, stále je však velmi málo známo o možných faktorech okolního prostředí vyvolávajících tuto nemoc.

Studie provedené ve vztahu k IBD prokázaly, že kouření a apendektomie (operativní odstranění slepého střeva) podstoupená v minulosti chrání člověka před vznikem ulcerózní kolitidy (ulcerative colitis, UC). Doloženo bylo rovněž, že příbuzní pacientů s PSC v první linii jsou vystaveni zvýšenému riziku vzniku PSC a UC. Doposud ale nebyly provedeny žádné rozsáhlejší studie zaměřené na studium vlivu kouření a apendektomie na riziko vzniku PSC.

Cílem vědců provádějících tuto studii bylo tedy vyhodnotit u početné skupiny pacientů trpících PSC potenciální rizikové faktory vzniku tohoto onemocnění související s okolním prostředím. Sledovanými potenciálními rizikovými faktory bylo kouření, v minulosti provedená apendektomie, IBD v rodinné anamnéze, autoimunní onemocnění jater a geografické rozmístění pacientů. Aby bylo možné dané rizikové faktory důkladně prozkoumat, pacienti s PSC zařazení do probíhající studie byli srovnáváni s kontrolními pacienty (kontrolami) trpícími IBD a zdravými kontrolami (healthy controls, HC). Využití kontrolních skupin umožnilo vědcům srovnat, jak často byli členové každé skupiny působení daného rizikového faktoru vystaveni, a tak stanovit souvislost mezi tímto rizikovým faktorem a onemocněním.

Účastníci byli do studie získáni z projektu Epi PSC PBC, což je rozsáhlá populační kohortní studie s nizozemskými pacienty trpícími PSC a primární biliární cholangitidou (PBC) prováděná od 1. ledna 2008 do 31. prosince 2011. Pacienti pozvaní k účasti ve studii byli požádáni, aby poskytli informovaný souhlas a vyplnili 10bodový dotazník týkající se kouření, předchozí apendektomie a příbuzných v první linii, u nichž byla diagnostikována IBD a/nebo autoimunní onemocnění jater.

S účastí ve studii souhlasilo celkem 343 pacientů s PSC, kteří také vyplnili zmíněný dotazník; 164 z nich trpělo současně UC a 50 z nich také Crohnovou nemocí (Crohn‘s disease, CD). Do studie se zapojilo a dotazník vyplnilo celkem 370 pacientů s IBD a 232 zdravých kontrol. Z demografických údajů bylo zřejmé, že skupina pacientů s PSC v této studii je reprezentativním vzorkem populace s PSC v Nizozemí. Jejich věkový medián činil 48 let a 65 % pacientů bylo mužského pohlaví. V kontrolní skupině s IBD bylo 40 % mužů a jejich věkový medián byl 43 roky. Ve skupině zdravých kontrol byl věkový medián 55 let; 46 % z nich byli muži.

Pacienti s PSC byli rozděleni do skupin podle toho, zda souběžně trpěli nějakou formou IBD, na pacienty s UC, pacienty s CD a pacienty, kteří souběžně IBD netrpěli. U žádného z kontrolních pacientů s IBD nebylo diagnostikováno onemocnění jater a výsledky všech běžných testů jaterních funkcí byly normální.

Aby bylo možné odlišit rizikové faktory vzniku PSC od rizikových faktorů vzniku IBD, byli pacienti s PSC a kontrolní pacienti s IBD zařazeni do skupin na základě typu IBD (buď UC nebo CD): Pacienti s kombinací PSC-UC byli srovnáváni s kontrolními pacienty s UC, pacienti s kombinací PSC-CD byli srovnáváni s kontrolními pacienty s CD. Pacienti s PSC, u nichž nebylo IBD diagnostikováno, byli vyhodnocováni zvlášť, a jejich výsledky srovnány s výsledky zdravých kontrol.

Potenciální rizikové faktory pro vznik PSC, jako je pohlaví, věk, kouření, apendektomie (operativní odstranění slepého střeva), anamnéza IBD v rodině a autoimunní onemocnění jater, byly vyhodnoceny pomocí srovnání relativních četností (jak často se rizikový faktor vyskytoval ve skupině PSC-IBD ve srovnání s kontrolní skupinou s IBD, a ve skupině PSC-bez IBD ve srovnání se zdravými kontrolami).

Vědci dospěli k následujícím zjištěním:

Kouření

Ve skupině PSC bylo celkově méně kuřáků než ve skupině zdravých kontrol. Podobný trend byl pozorován v podskupině pacientů s PSC bez IBD ve srovnání se zdravými kontrolami.

Při srovnání pacientů s PSC-UC s kontrolními pacienty s UC bylo ve druhé skupině více kuřáků než ve skupině první. Podobné výsledky byly patrné u skupin PSC-CD a CD. Jak u pacientů s UC, tak pacientů s CD souviselo kouření výrazně s nižším rizikem vzniku PSC.

Tato studie je největší případovou kontrolní studií prokazující, že samotné kouření souvisí s nižším rizikem vzniku PSC, a tím potvrzuje výsledky studií předchozích. Vědci uvádějí, že jejich studie probíhala souběžně se studií nedávno provedenou J. E. Eatonem a kolektivem spolupracovníků, kteří také zjistili, že kouření je ochranou před vznikem PSC u pacientů s PSC-IBD, nikoli však u pacientů s PSC, kteří IBD netrpí. Tyto výsledky by mohly být známkou toho, že souvislost mezi kouřením a PSC je podmíněna jistým genotypem a odpovídá určitému fenotypu PSC-IBD.

Zatím není známo, jak základní mechanismy kouření vznik a vývoj (patogenezi) PSC a IBD ovlivňují. Tabák obsahuje více než 4 000 chemických látek, z nichž nejčastěji je předmětem výzkumu nikotin. Nikotin má negativní vliv na jisté specifické receptory v centrálním nervovém systému i jinde v organismu, které mohou senzitizovat některé protizánětlivé mechanismy – cholinergní protizánětlivé dráhy.

I když vliv kouření na další průběh a vývoj PSC nebyl sledován, u pacientů s PBC byla prokázána souvislost kouření s pokročilou formou nemoci při prvním projevu onemocnění. To by mohlo znamenat, že kouření může zrychlit rozvoj onemocnění, jakmile došlo k fibróze jater, přestože je spojováno s nižším rizikem vzniku PSC.

Apendektomie

Apendektomie (operativní odstranění slepého střeva) byla u pacientů s PSC a zdravých kontrol v minulosti provedena rovným dílem; pacienti ze skupiny PSC-UC však podstupovali tento zákrok častěji než kontrolní pacienti s UC. Ochranný účinek apendektomie před vznikem UC prokázalo několik studií a výsledky této studie tyto závěry jen potvrdily. Nebyla však zjištěna žádná souvislost mezi apendektomií a vznikem PSC, stejně jako tomu bylo u rozsáhlé metaanalýzy čtyř studií, které rovněž žádnou spojitost nepotvrdily. Vyšší četnost apendektomie ve skupině PSC-UC (ve srovnání se skupinou UC) naznačuje, že tento zákrok může u pacientů s UC představovat rizikový faktor pro vznik PSC.

Na příčinu toho, proč má apendektomie vliv na riziko vzniku UC, se výzkum soustřeďuje již mnoho let. Rozsáhlá studie, provedená R. E. Andersonem a kolektivem, naznačila, že ochranný vliv má mnohem pravděpodobněji prodělaný zánět slepého střeva (vlastní příčina jeho odstranění) spíše než absence slepého střeva po takové operaci.

Rodinná anamnéza

U deseti procent pacientů s PSC-UC a 17 % kontrolních pacientů s UC byli v první linii zjištěni rodinní příslušníci trpící IBD. V tomto ohledu však nebyl zjištěn žádný rozdíl mezi pacienty s PSC-CD a kontrolními pacienty s CD. IBD v rodinné anamnéze nepředstavovalo nezávislý rizikový faktor pro vznik PSC ani u jedné podskupiny PSC-IBD.

Autoimunní onemocnění jater se vyskytovalo častěji v rodinách pacientů s PSC-CD než v rodinách kontrolních pacientů s CD, rozdíly ale byly jen velmi malé. U rodin pacientů s UC a u rodin pacientů s PSC-UC byla zaznamenána podobná četnost výskytu autoimunního onemocnění jater.

Geografické rozmístění

Pacienti s PSC byli v oblasti, kde žili, rovnoměrně geograficky rozmístěni. Z toho by mohlo vyplývat, že okolní prostředí nehraje při vzniku PSC žádnou roli.

Závěr

Vědci dospěli k závěru, že u rozsáhlé populační kohorty pacientů s PSC souviselo kouření s nižším rizikem vzniku PSC, a to nezávisle na ochranném účinku kouření u vzniku UC. Ukázalo se rovněž, že apendektomie není při vzniku PSC nezávislým rizikovým faktorem.

Vysvětlení pojmů

Případová kontrolní studie: Studie srovnávající pacienty s určitou chorobou nebo následkem a pacienty, kteří touto chorobou nebo následkem netrpí. Studie pohlíží zpět do minulosti a srovnává, jak často byli členové každé skupiny působení daného rizikového faktoru vystaveni, a stanovuje souvislost mezi tímto rizikovým faktorem a onemocněním.

(https://himmelfarb.gwu.edu/tutorials/studydesign101/casecontrols.html)

Kohorta: Skupina subjektů, u nichž byla zaznamenána jistá příhoda nebo kteří trpí určitou nemocí, a to v určitém časovém úseku.

Genotyp: Kombinace genů na jednom specifickém lokusu nebo kombinaci lokusů.

Lokus, lokusy: V genetice se takto označují pozice určitých genů na chromozomu, které jsou u dané choroby častější než u kontrolních pacientů.

Medián: Jde o střední hodnotu, nacházející se uprostřed souboru údajů řazených podle velikosti. Nad ní a pod ní se nachází stejný počet hodnot.

Patogeneze: Biologický mechanismus (nebo mechanismy), který vyvolává stav onemocnění.

Fenotyp: Vyjádření určitého znaku na základě genetických vlivů a vlivů okolního prostředí.

Populační: Pojem tradičně používaný pro studii, do které byla zapojena jistá definovaná „obecná populace“, například skupina osob s PSC.

——————————————————————————————————————————————————————————————–

Autorem neodborné verze tohoto článku je dr. Valmae Ypinazarová, Ph.D., vedoucí vědecká pracovnice univerzity Griffith University, Southport, Queensland, Austrálie.

Překladatel: Pavla Dohnalová

Červen 2016

Původní (anglickou) verzi výše uvedeného článku revidovaly a schválily dr. E.M.G de Vriesová a dr. K. Boonstralová.

Tato verze vychází z článku v plném znění:

Risk factors for primary sclerosing cholangitis (Rizikové faktory pro vznik primární sklerotizující cholangitidy)

Kirsten Boonstral1*, Elisabeth M. G. de Vries1*, Nan van Geloven 2, Karel J. van Erpecum 3, Marcel Spanier 4, Alexander C. Poen 5, Carin M. van Nieuwkerk 6, Ben J. Witteman 7, Hans A. Tuynman 8, Anton H. Naber 9, Paul J. Kingma 9, Ulrich Beuers 1 a jménem skupiny klinické studie Epi PSC PBC Cyriel Y. Ponsioen 1

1 Oddělení gastroenterologie a hepatologie, Akademické lékařské centrum, Amsterdam, Nizozemsko; 2 Jednotka pro klinický výzkum, Akademické lékařské centrum, Amsterdam, Nizozemsko; 3 Oddělení gastroenterologie a hepatologie, Univerzitní lékařské centrum v Utrechtu, Utrecht, Nizozemsko; 4 Oddělení gastroenterologie a hepatologie, nemocnice Rijnstate Hospital, Arnhem, Nizozemsko; 5 Oddělení gastroenterologie a hepatologie, klinika Isala Clinics, Zwolle, Nizozemsko; 6 Oddělení gastroenterologie a hepatologie, lékařské centrum VU Medical Center, Amsterdam, Nizozemsko; 7 Oddělení gastroenterologie a hepatologie, nemocnice Gelderse Vallei Hospital, Ede, Nizozemsko; 8 Oddělení gastroenterologie a hepatologie, lékařské centrum Medical Center Alkmaar, Alkmaar, Nizozemsko; 9 Oddělení gastroenterologie a hepatologie, Tergooiziekenhuizen, Hilversum/Blaricum, Nizozemsko

*Uvedení autoři přispěli k tomuto článku rovným dílem.

Na tento článek se nevztahují autorská práva za následujících podmínek:

1    Bude-li u článku uvedeno „Článek organizace Pacienti s PSC v Evropě (PSCPatientsEurope.org)“

2    Bude-li odkaz/tištěná kopie textu odeslána organizaci Pacienti s PSC v Evropě

Veškeré údaje o šíření tohoto článku budeme shromažďovat a informace o něm předáme jak jeho autorům, tak dalším vědcům a zainteresovaným stranám. To nám pomůže naplnit náš cíl – zpřístupňovat neodborné verze tohoto článku široké veřejnosti.

Máte-li v souvislosti s tímto článkem jakékoli otázky nebo poznámky, zašlete email na adresu info@pscpatientseurope.org. Přinesl vám tento článek zajímavé informace? Byli bychom rádi, kdybyste Facebookovým stránkám organizace Pacienti s PSC v Evropě (PSC Patients Europe) i tomuto článku přidali lajk. Stejně tak bychom vám byli vděčni, kdybyste zvážili finanční dar výše zmíněné organizaci. Autora článku budeme o vašich reakcích i lajcích informovat.