Primær skleroserende kolangitis (PSC) er nært forbundet med inflammatorisk tarmsygdom (IBD). Forbindelsen mellem PSC og IBD er veldokumenteret, men årsagen til denne forbindelse er ukendt. Både PSC og IBD menes at være komplekse genetiske sygdomme, der skyldes en kombination af genetiske og miljømæssige risikofaktorer. Forskning med fokus på genetikkens rolle ved PSC har vist, at nogle af de genetiske risikoloci, der findes ved IBD, også er forbundet med PSC. Trods øget viden om genetikkens rolle ved PSC ved man stadig kun lidt om, hvilke miljømæssige faktorer der kan være med til at udløse sygdommen.

Studier inden for IBD har vist, at rygning og tidligere appendektomi har en beskyttende virkning mod udvikling af ulcerøs colitis (UC). Det er også påvist, at førstegradsslægtninge til patienter med PSC har øget risiko for at udvikle PSC og UC. Hidtil er der ikke gennemført store studier, der ser på virkningen af rygning og appendektomi og risikoen for udvikling af PSC.

Forskerne i dette studie satte sig for at evaluere potentielle miljømæssige risikofaktorer for udvikling af PSC hos en stor gruppe af patienter med PSC. Som potentielle risikofaktorer så man på rygning, anamnese med appendektomi, familieanamnese med IBD og autoimmun leversygdom samt geografisk distribution. Med henblik på en undersøgelse af disse risikofaktorer blev de PSC-patienter, der var rekrutteret til det aktuelle studie, sammenlignet med en kontrolgruppe med IBD samt en kontrolgruppe af raske personer (HC). Gennem anvendelse af disse kontrolgrupper kunne forskerne sammenligne, hvor hyppigt eksponeringen for en risikofaktor var til stede i hver gruppe, og dermed bestemme forholdet mellem risikofaktoren og sygdommen.

Deltagerne blev rekrutteret fra projektet Epi PSC PBC, som er en stor populationsbaseret kohorteundersøgelse af patienter med PSC og primær biliær cirrose (PBC) i Holland, der blev gennemført fra 1. januar 2008 til 31. december 2011. Deltagerne blev opfordret til at tage del i studiet, give deres informerede samtykke og udfylde et 10-punkts spørgeskema vedrørende deres rygestatus, tidligere appendektomi, samt hvorvidt de havde førstegradsslægtninge med IBD og/eller autoimmun leversygdom.

I alt indvilligede 343 patienter med PSC i at deltage og udfyldte spørgeskemaet; af disse patienter havde 164 ledsagende UC, og 50 havde Crohns sygdom (CD). I alt 370 patienter med IBD og 232 HC indvilligede i at deltage og udfyldte spørgeskemaet. Demografiske data viste, at gruppen af patienter med PSC i dette studie var repræsentativ for populationen med PSC i Holland.  Deres medianalder var 48 år, og 65 % af patienterne var af hankøn; i kontrolgruppen med IBD var 40 % af hankøn, og medianalderen var 43 år. I HC-gruppen var medianalderen 55 år, med 46 % af hankøn.

Patienterne med PSC blev ud fra tilstedeværelsen af samtidig IBD inddelt i patienter med UC, patienter med CD og patienter uden samtidig IBD. Ingen af patienterne i kontrolgruppen med IBD havde nogen diagnose på leversygdom, og alle rutinemæssige levertests var normale.

For at skelne risikofaktorerne for udvikling af PSC fra risikofaktorerne for IBD blev patienterne med PSC og kontrolgruppen med IBD matchet ud fra typen af IBD (enten UC eller CD): PSC-UC-patienter blev sammenlignet med kontrolgruppepatienter med UC, og PSC-CD-patienter blev sammenlignet med kontrolgruppepatienter med CD. PSC-patienter uden IBD blev analyseret separat og sammenlignet med kontrolgruppen HC.

De potentielle risikofaktorer køn, alder, rygning, appendektomi (kirurgisk fjernelse af blindtarmen), familieanamnese med IBD og autoimmun leversygdom for udvikling af PSC blev analyseret gennem sammenligning af relative hyppigheder (hvor ofte en risikofaktor var til stede i PSC-IBD-gruppen i forhold til kontrolgruppen med IBD og PSC-gruppen uden IBD i forhold til kontrolgruppen HC).

Forskerne opridsede de følgende resultater.

Rygning:

Der var færre rygere i gruppen med PSC som helhed end i kontrolgruppen HC. En lignende tendens blev observeret i undergruppen af PSC-patienter uden IBD i forhold til HC.

Når PSC-UC-patienter blev sammenlignet med kontrolgruppen med UC, viste patienterne med UC sig oftere at være rygere end PSC-UC-patienterne. Lignende resultater sås for CD-grupperne henholdsvis med og uden PSC. Rygning var signifikant forbundet med en lavere risiko for udvikling af PSC hos både UC- og CD-patienter.

Dette studie er det største case-kontrol-studie, der viser, at rygning er uafhængigt forbundet med en lavere risiko for udvikling af PSC, og det stemmer overens med tidligere studier. Forskerne bemærker, at deres studie bekræfter et nyligt studie af Eaton et al., som også nåede frem til, at rygning beskytter mod udviklingen af PSC hos PSC-IBD-patienter, men ikke blandt PSC-patienter uden IBD. Resultaterne kunne tyde på, at forbindelsen mellem rygning og PSC styres af en bestemt genotype og tilsvarende PSC-IBD-fænotype.

Hvordan de bagvedliggende mekanismer ved rygning påvirker udviklingen (patogenesen) af PSC eller IBD, ved man endnu ikke. Der findes over 4.000 kemikalier i tobak, hvoraf nikotin har været genstand for de fleste studier. Nikotin irriterer specifikke receptorer i centralnervesystemet og andre steder i kroppen, hvilket kan føre til sensibilisering af en bestemt antiinflammatorisk transportvej: den kolinerge antiinflammatoriske transportvej.

Rygningens virkninger på forløbet af PSC er ikke blevet undersøgt, men rygning er hos patienter med PBC blevet forbundet med fremskreden sygdom ved præsentation. Dette kunne tyde på, at rygning trods sammenhængen med en lavere risiko for udvikling af PSC måske fremskynder sygdomsudviklingen, når leverfibrose først er til stede.

Appendektomi:

Appendektomi forekom i samme omfang blandt PSC-patienter og HC, mens der var flere PSC-UC-patienter end patienter i kontrolgruppen med UC, der havde gennemgået en appendektomi. Flere studier har påvist, at appendektomi har en beskyttende virkning mod udvikling af UC, og konklusionerne i dette studie understøtter disse resultater. Dog blev der ikke fundet nogen forbindelse mellem appendektomi og udviklingen af PSC – dette er i overensstemmelse med en stor metaanalyse af fire studier, som ikke påviste nogen forbindelse. Den højere hyppighed af appendektomi i PSC-UC-gruppen i forhold til UC-gruppen tyder på, at appendektomi muligvis er en risikofaktor for udvikling af PSC hos patienter med UC.

Spørgsmålet om, hvorfor appendektomi påvirker risikoen for at udvikle UC, har i mange år stået centralt i forskningen. Et stort studie af Anderson et al. indikerer, at den beskyttende virkning snarere skyldes den gennemlevede betændelse i blindtarmen (grunden til, at den blev fjernet) end fraværet af blindtarmen efter appendektomien.

Familieanamnese:

Ti procent af PSC-UC-patienterne og 17 % af kontrolgruppen med UC havde en førstegradsslægtning med IBD, mens der ikke blev fundet nogen forskel mellem PSC-CD-gruppen og kontrolgruppen med CD. Familieanamnese med IBD var ikke en uafhængig risikofaktor for PSC i nogen af undergrupperne med PSC og IBD.

Autoimmune leversygdomme var mere fremherskende i familier til PSC-CD-patienter end i familier til patienter i kontrolgruppen med CD, idet det dog drejede sig om meget små tal.  Familier til PSC-UC-patienter havde en hyppighed af autoimmun leversygdom nogenlunde svarende til familier til patienter i kontrolgruppen med UC.

Geografisk distribution:

Der fandtes en afbalanceret geografisk spredning af patienter med PSC i hele disses bopælsområde, hvilket tyder på, at boligmiljøet ikke spiller nogen rolle for udviklingen af PSC.

Konklusion:

Forskerne konkluderede, at rygning i en stor populationsbaseret kohorte med PSC er forbundet med en lavere risiko for udvikling af PSC, uafhængigt af den beskyttende virkning af rygning på patienter med UC, mens appendektomi ikke er en uafhængig risikofaktor for PSC.

Ordliste

Case-kontrol-studie: et studie, der sammenligner patienter, som har en sygdom eller interesseeffekt, med patienter, der ikke har sygdommen eller effekten, og i et retrospektivt tilbageblik sammenligner, hvor hyppigt eksponeringen for en risikofaktor er til stede i hver gruppe, for på den måde at bestemme forholdet mellem risikofaktoren og sygdommen.

(https://himmelfarb.gwu.edu/tutorials/studydesign101/casecontrols.html)

Kohorte: er en gruppe af forsøgspersoner, som har været ude for en bestemt hændelse eller lider af en bestemt sygdom over en nærmere fastlagt tidsperiode

Genotype: genkombination på ét bestemt locus eller på nærmere fastlagte kombinationer af loci

Loci (plur. af Locus): Inden for genetik er loci de steder på et kromosom, hvor bestemte gener oftere sidder hos bærere af en sygdom end hos personer i en kontrolgruppe

Median: den midterste værdi i en fordeling, over hvilken der ligger det samme antal værdier som under

Patogenese: de(n) biologiske mekanisme(r), der har ført til sygdomstilstanden

Fænotype: udtryk af en bestemt egenskab som følge af genetiske og miljømæssige påvirkninger

Populationsbaseret: anvendes traditionelt til at beskrive et studie, der har inddraget en defineret ”generel population”, for eksempel en gruppe af personer med PSC.

———————————————————————————————————————————————————————————————————————–

Forfatter til denne lægmandsversion af artiklen er dr. Valmae Ypinazar (ph.d.), seniorforsker ved Griffith University, Southport, Queensland, Australien.

Oversætter:

Juni 2016

Den oprindelige (engelske) version af ovenstående artikel er kontrolleret og godkendt af dr. E.M.G de Vries og dr. K. Boonstral.

Denne version er baseret på den fulde artikel:

Risk factors for primary sclerosing cholangitis 

Kirsten Boonstra1*, Elisabeth M. G. de Vries1*, Nan van Geloven 2, Karel J. van Erpecum 3, Marcel Spanier 4, Alexander C. Poen 5, Carin M. van Nieuwkerk 6, Ben J. Witteman 7, Hans A. Tuynman 8, Anton H. Naber 9, Paul J. Kingma 9, Ulrich Beuers 1 og Cyriel Y. Ponsioen 1 på vegne af Epi PSC PBC Study Group

1 Department of Gastroenterology and Hepatology, Academic Medical Center, Amsterdam, Holland; 2 Clinical Research Unit, Academic Medical Center, Amsterdam, Holland; 3 Department of Gastroenterology and Hepatology, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Holland; 4 Department of Gastroenterology and Hepatology, Rijnstate Hospital, Arnhem, Holland; 5 Department of Gastroenterology and Hepatology, Isala Clinics, Zwolle, Holland; 6 Department of Gastroenterology and Hepatology, VU Medical Center, Amsterdam, Holland; 7 Department of Gastroenterology and Hepatology, Gelderse Vallei Hospital, Ede, Holland; 8 Department of Gastroenterology and Hepatology, Medical Center Alkmaar, Alkmaar, Holland; 9 Department of Gastroenterology and Hepatology, Tergooiziekenhuizen, Hilversum/Blaricum, Holland

*Disse forfattere har i ligeligt omfang bidraget til artiklen.

Denne artikel er undtaget copyright, forudsat at:

1    den omtales som En artikel fra PSC Patients Europe (PSCPatientsEurope.org)

2    linket/en trykt version sendes til PSC Patients Europe

Vi vil indsamle alle data vedrørende artiklens udbredelse og give denne feedback til forfatteren samt andre forskere og interessehavere i øvrigt. Det vil bidrage til vores bestræbelser at få gjort lægmandsversioner bredt tilgængelige for offentligheden.

Hvis du har spørgsmål eller kommentarer i forlængelse af denne artikel, er du velkommen til at sende en e-mail til info@pscpatientseurope.org. Nød du at læse denne artikel? Vi vil værdsætte det, hvis du ville ’synes godt om’ PSC Patients Europes Facebook-side og opslaget med artiklen. Et bidrag til PSC Patients Europe vil også altid være velkomment. Vi vil orientere forfatteren om din feedback og dine ’synes godt om’-tilkendegivelser.