Door het bestuderen van de microscopische structuur van leverweefsel (leverhistologie) is beoordeling mogelijk van de verschillende afwijkingen die vaak bij primaire scleroserende cholangitis (PSC) worden gevonden. Dit kan helpen bij het bepalen van de ernst en de voortgang van PSC. Leverhistologie wordt gewoonlijk gescoord in termen van graad en stadium. Graad staat voor ernst van het onderliggende ziekteproces, gemeten aan de mate van ontsteking en necrose (dood van levercellen). Stadium staat voor voortgang van de ziekte, gemeten aan de mate van littekenvorming (fibrose) en cirrose in de lever.

De lage prevalentie en het chronische ziektebeloop van PSC maken dat de evaluatie van harde klinische eindpunten, zoals levertransplantatie of overlijden, nauwelijks mogelijk is. In klinische trials van PSC worden daarom momenteel vervangende eindpunten (‘surrogaateindpunten’) gebruikt, zoals de Mayo-risicoscore en andere biochemische en klinische markers. Helaas zijn deze surrogaateindpunten nog niet voor PSC gevalideerd.

Er zijn geen specifieke histologische scoringssystemen beschikbaar voor het bepalen van de ziektegraad en het ziektestadium van PSC. Deze studie is opgezet om vast te stellen of scoringssystemen, ontwikkeld voor andere leverziekten, gebruikt kunnen worden voor het beoordelen van de graad en/of het stadium van PSC. Een specifiek doel was te beoordelen of deze andere scoringssystemen prognostische waarde hebben bij het voorspellen van de uitkomst van PSC. Als dat het geval is, kan leverhistologie in therapeutische klinische trials belangrijk worden bij de evaluatie van de werkzaamheid van de behandeling en gebruikt worden als surrogaateindpunt.

De gebruikte systemen zijn het Ishak-systeem (oorspronkelijk ontwikkeld voor chronische hepatitis), het Ludwig-systeem (oorspronkelijk ontwikkeld voor primaire biliaire cholangitis (PBC)), en een recenter door Nakanuma voorgesteld systeem, eveneens ontwikkeld voor PBC. Het voordeel van het Nakanuma-scoringssysteem is dat het rekening houdt met histologische kenmerken die zowel bij PBC als bij PSC voorkomen. Er zijn drie eindpunten gedefinieerd voor het meten van de uitkomst van PSC: 1) Transplantatievrije overleving (een combinatie van aan PSC gerelateerd overlijden, levertransplantatie en ontwikkeling van cholangiocarcinoom), 2) levertransplantatie op zich, en 3) ontwikkeling van symptomen in verband met cirrose.

Er werden 64 Nederlandse patiënten uit het Nederlandse ‘Epi PSC PBC project’ in de studie opgenomen (waarvan 10 patiënten met de diagnose PSC van de galcapillairen (small duct PSC)). Alle patiënten ondergingen een leverbiopsie om de diagnose PSC te bevestigen. Het betrof 40 mannen en 24 vrouwen, van wie bij 43 patiënten eveneens inflammatoire darmziekte (in de meeste gevallen colitis ulcerosa) was vastgesteld. In de onderzoeksperiode bereikten 11 patiënten een eindpunt; bij 3 patiënten werd cholangiocarcinoom vastgesteld (twee van hen overleden) en 8 patiënten ondergingen een levertransplantatie.

Met deze studie hebben de onderzoekers aangetoond dat de drie stadiëringssystemen voorspellende indicatoren zijn van zowel eindpunt 1) transplantatievrije overleving, als van eindpunt 2) levertransplantatie. Het Nakanuma-stadiëringssysteem bleek de sterkste voorspellende waarde te hebben. Een verklaring hiervoor kan zijn dat dit systeem kenmerken bevat die specifiek zijn voor PSC. Alle drie stadiëringssystemen duidden erop dat de mate van fibrose een belangrijke parameter is voor het voorspellen van het waarschijnlijke beloop van de ziekte.

Om te beoordelen of leverbiochemie een weerspiegeling kan zijn van de mate van leverletsel als aangetoond met leverbiopsie, hebben de onderzoekers exploratieve analyses uitgevoerd om te zien of er correlaties zijn tussen leverbiochemie en histologische graad en stadium. Er werden geen sterke correlaties gevonden. Volgens de onderzoekers duidt dit erop dat leverbiochemie geen adequate weerspiegeling is van de mate van histologisch letsel. Ze citeren een recente studie van Queen et al. waarin eveneens aangetoond is dat PSC-patiënten vergevorderde leverziekte met toch een normale leverbiochemie kunnen hebben.

Een aantal studies, waaronder de onderhavige, duiden erop dat progressie, en zelfs verbetering van histologische graad/stadium, met leverbiopsie beoordeeld kunnen worden. Deze studie toont aan dat het scoren van leverhistologie van prognostische waarde is bij het bepalen van de uitkomst van de ziekte. Leverhistologie kan daarom als een nuttige marker worden gezien bij de beoordeling van ziekteprogressie bij PSC.

Met vermelding en bespreking van de beperkingen van de studie stellen de onderzoekers dat toepassing van de Nakanuma-, Ishak- en Ludwig-stadiëringssystemen bij PSC zowel haalbaar als klinisch relevant is. Histologie kan nuttig zijn als surrogaateindpunt bij klinische trials van PSC, maar nader onderzoek met grotere multicentrische cohorten is op zijn plaats om de onderhavige resultaten te valideren.

Verklarende woordenlijst

Leverbiochemie        een reeks bloedonderzoeken waarmee stagnatie van gal en beschadiging van levercellen wordt vastgesteld.

Correlatie                  een statistische maat die aangeeft in welke mate twee of meer variabelen in onderling verband schommelen.

Werkzaamheid         het vermogen om een bedoeld of gewenst resultaat tot stand te brengen.

Fibrose                     verdikking en littekenvorming van bindweefsel (stadiëring).

Gradering                histologische maat voor de ernst van het onderliggende ziekteproces, gemeten aan de hand van de mate van necro-inflammatoire activiteit (zie hieronder, dit wordt gemeten met een categorische schaal).

Histologie                wetenschappelijk bestudering van de kleinste details van biologische cellen en weefsels met behulp van microscopen; er worden weefselmonsters onderzocht die zorgvuldig klaargemaakt zijn met speciale processen die ‘histologische technieken’ worden genoemd.

Histopathologie       microscopisch onderzoek van weefsel met als doel het bestuderen van uitingen van de ziekte.

Necro-inflammatoire activiteit   weerspiegeling van de mate van celsterfte en ontsteking.

Necrose                  sterfte van cellen.

Prognostisch          verband houdend met of ten dienste van het voorspellen van het waarschijnlijke beloop van een medische aandoening.

Stadiëring               histologische maat van ziekteprogressie, gemeten aan de mate van littekenvorming (fibrose) en cirrose in de lever.

Validatie                 het proces waarmee de nauwkeurigheid en deugdelijkheid van een systeem of instrument voor het verzamelen van gegevens (zoals stadiëring, vragenlijsten enzovoort) worden beoordeeld op  betrouwbaarheid.

——————————————————————————————————————————————————————————————————————————

Auteur van dit lekenartikel is Dr. Elisabeth M.G. de Vries (AMC Amsterdam).

Redacteur: Valmae Y

Vertaler: Eric Schotsman

Februari 2016

Deze versie is gebaseerd op het volgende volledige artikel:

Applicability and prognostic value of histologic scoring systemsin primary sclerosing cholangitis

(Toepasbaarheid en prognostische waarde van histologische scoringssystemen bij primaire scleroserende cholangitis)

J Hepatol. 2015 Nov;63(5):1212-9. doi: 10.1016/j.jhep.2015.06.008. Epub 2015 Jun 18.

Elisabeth M.G. de Vries1, Joanne Verheij2, Stefan G. Hubscher3, Mariska M.G. Leeflang4, Kirsten Boonstra1, Ulrich Beuers1, Cyriel Y. Ponsioen1

1.Afdeling gastro-enterologie en hepatologie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; 2.Afdeling pathologie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; 3.School of Cancer Sciences, University of Birmingham and Department of Cellular Pathology, Queen Elizabeth Hospital, Birmingham, Verenigd Koninkrijk; 4.Afdeling klinische epidemiologie, biostatistiek en bio-informatica, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam.

Op dit artikel berust geen auteursrecht, mits:

1   Bij gebruik wordt vermeld ‘An article by PSC Patients Europe (PSCPatientsEurope.org)’.

2   De link via info@PSCPatientsEurope.org of een afdruk aan PSC Patients Europe wordt gestuurd.

Wij verzamelen alle gegevens betreffende de verspreiding van dit artikel en verstrekken deze feedback aan de auteur en andere onderzoekers en belanghebbenden. Dit draagt bij aan onze doelstelling om lekenversies breed toegankelijk te maken voor het publiek.

Mocht u vragen of opmerkingen over dit artikel hebben, stuurt u die dan a.u.b. naar info@pscpatientseurope.org. Hebt u dit artikel met genoegen gelezen? Dan stellen we het op prijs als u de Facebook-pagina en de Facebook-post met dit artikel van PSC Patients Europe ‘liket’. Een donatie aan PSC Patients Europe zou ook zeer welkom zijn. Wij brengen de auteur op de hoogte van uw feedback en ‘likes’.