Primair scleroserende cholangitis (PSC) hangt nauw samen met inflammatoire darmziekte (inflammatory bowel disease, IBD). Hoewel het verband de tussen PSC en IBD duidelijk vaststaat, is de reden voor dit verband onbekend. Van zowel PSC als IBD wordt aangenomen dat het een complexe genetische aandoening is die wordt veroorzaakt door een combinatie van genetische en omgevingsrisicofactoren. Onderzoek naar de rol van genen bij PSC heeft aangetoond dat sommige van de genetische risicoposities op chromosomen voor IBD ook worden geassocieerd met PSC. De kennis over de rol van genen bij PSC neemt wel toe, maar er is nog weinig bekend over mogelijke uitlokkende omgevingsfactoren.

Uit studies op het gebied van IBD is gebleken dat roken en een eerdere appendectomie (verwijdering van de blindedarm) een beschermende werking hebben tegen de ontwikkeling van colitis ulcerosa (CU). Het is ook aangetoond dat eerstegraads familieleden van PSC-patiënten een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van PSC en CU. Tot dusver is er nog geen uitgebreid onderzoek gedaan naar het effect van rookgedrag en een appendectomie op het risico op het krijgen van PSC.

De onderzoekers van deze studie wilden mogelijke omgevingsrisicofactoren op het krijgen van PSC evalueren in een grote groep PSC-patiënten. De mogelijke risicofactoren die onderzocht werden, waren rookgedrag, een voorafgaande blindedarmverwijdering, een familiegeschiedenis van IBD en auto-immuunleverziekten, en geografische spreiding. Om deze risicofactoren te kunnen onderzoeken, werden de geselecteerde PSC-patiënten voor dit onderzoek vergeleken met IBD-controlepersonen en gezonde controlepersonen (GC). Met deze controlegroepen konden de onderzoekers vergelijken hoe vaak de blootstelling aan een risicofactor zich manifesteerde in iedere groep en daarmee de relatie tussen de risicofactor en de aandoening vaststellen.

De deelnemers werden gerekruteerd ui het Epi PSC PBC-project, een groot cohortstudie onder een gedefinieerde populatie van patiënten met PSC en primaire biliaire cholangitis (PBC) in Nederland die werd uitgevoerd van 1 januari 2008 tot 31 december 2011. De deelnemers werden uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek, een geïnformeerde toestemming te ondertekenen en een enquête met 10 vragen over hun rookgedrag, eerdere blindedarmverwijdering en eerstegraads familieleden met IBD en/of een auto-immuunleverziekte te beantwoorden.

In totaal namen 343 patiënten met PSC deel die de enquête invulden. 164 van deze patiënten hadden gelijktijdig CU en 50 had de ziekte van Crohn (ZC). In totaal namen 370 patiënten met IBD en 232 GC deel aan het onderzoek door de vragenlijst in te vullen. Uit demografische gegevens bleek dat de groep PSC-patiënten in dit onderzoek representatief was voor de PSC-populatie in Nederland.  De mediane leeftijd was 48 jaar en 65% van de patiënten waren mannen; in de IBD-controlegroep waren 40% mannen en was de mediane leeftijd 43 jaar. In de GC-groep was de mediane leeftijd 55 jaar en was 46% mannelijk.

PSC-patiënten werden onderverdeeld op basis van de aanwezigheid van gelijktijdige IBD in patiënten met CU, patiënten met ZC en patiënten zonder gelijktijdige IBD. Bij niemand van de IBD-controlegroep was een leverziekte gediagnosticeerd en alle routinelevertests leverden een normaal resultaat op.

Om de risicofactoren voor het ontwikkelen van PSC te onderscheiden van die van IBD, werden patiënten met PSC en IBD-controlepersonen ingedeeld naar het type IBD (ofwel CU of ZC): PSC-CU-patiënten werden vergeleken met de CU-controlegroep, en PSC-ZC-patiënten werden vergeleken met de ZC-controlegroep. PSC-patiënten zonder IBD werden afzonderlijk geanalyseerd en vergeleken met de GC.

De potentiële risicofactoren geslacht, leeftijd, rookgedrag, appendectomie (chirurgische verwijdering van de blindedarm), een familiegeschiedenis met IBD en auto-immuunleverziekte voor de ontwikkeling van PSC werden geanalyseerd door de relatieve frequenties te vergelijken (hoe vaak een risicofactor zich manifesteerde in de PSC-IBD-groep ten opzichte van de IBD-controlegroep en in de PSC-zonder-IBD-groep ten opzicht van de GC).

De onderzoekers schetsten de volgende bevindingen.

Roken

De PSC-groep als geheel telde minder rokers dan de GC-groep. Een soortgelijke trend werd waargenomen in de subgroep PSC-patiënten zonder IBD vergeleken met de GC.

Bij vergelijking van PSC-CU-patiënten met de CU-controlegroep bleken CU-patiënten vaker te roken dan PSC-CU-patiënten. Soortgelijke resultaten werden gezien voor de PSC-ZC- en ZC-groepen. Er was een significante associatie tussen roken en een verlaagd risico op de ontwikkeling van PSC, zowel bij CU- als ZC-patiënten.

Dit is de grootste cruisecontrol waarin werd aangetoond dat rookgedrag onafhankelijk wordt geassocieerd met een verlaagd risico op het ontwikkelen van PSC. Dit komt overeen met voorgaande onderzoeken. De onderzoekers merken op, dat hun onderzoek aansloot bij een recent onderzoek door Eaton e.a., die ook concludeerden dat roken beschermde tegen de ontwikkeling van PSC bij PSC-IBD-patiënten maar niet bij PSC-patiënten zonder IBD. De resultaten kunnen suggereren dat het verband tussen roken en PSC terug te voeren is op een specifiek genotype en het bijbehorende PSC-IBD-fenotype.

Wat de invloed van het achterliggende mechanisme van roken is op de ontwikkeling (pathogenese) van PSC of IBD, is nog onbekend. Tabak bevat meer dan 4000 chemische stoffen, waarvan nicotine het meest is bestudeerd. Nicotine irriteert specifieke receptoren in het centrale zenuwstelsel en elders in het lichaam, wat kan leiden tot sensibilisatie van een bepaalde anti-inflammatoire route: de cholinerge anti-inflammatoire route.

Hoewel de effecten van het roken op de progressie van PSC niet zijn onderzocht, wordt roken bij PBC-patiënten geassocieerd met gevorderde ziekte bij de presentatie. Dit zou kunnen betekenen, dat hoewel roken wordt gerelateerd aan een lager risico op de ontwikkeling van PSC, de progressie van de ziekte erdoor wordt versneld zodra leverfibrose zich manifesteert.


Appendectomie

Appendectomie kwam evenveel voor bij PSC-patiënten en de GC-groep, maar PSC-CU-patiënten hadden vaker dan de GC-groep een appendectomie ondergaan. Meerdere studies hebben gewezen op een beschermende uitwerking van appendectomie op de ontwikkeling van CU en de bevindingen uit deze studie ondersteunen die resultaten. Er is echter geen verband gevonden tussen appendectomie en de ontwikkeling van de PSC. Dit is in overeenstemming met een grote meta-analyse van vier onderzoeken waaruit geen verband viel af te leiden. Dat appendectomie in de PSC-CU-groep meer voorkomt dan in de CU-groep geeft aan, dat appendectomie een risicofactor kan zijn voor voortschrijdende PSC bij CU-patiënten. De invloed van appendectomie op het risico op CU is al jaren een onderwerp van research. Een uitgebreid onderzoek van Anderson e.a. suggereert, dat het beschermende effect waarschijnlijk wordt veroorzaakt door de doorstane ontsteking van de appendix (de reden voor de verwijdering) en niet door de afwezigheid van de appendix na de appendectomie.


Familiegeschiedenis

Tien procent van de PSC-CU-patiënten en 17% van de CU-controlegroep had een eerstegraads familielid met IBD. Tussen de PSC-ZC-patiënten en de ZC-controlegroep werd echter geen verschil gevonden. Een familiegeschiedenis met IBD was in geen van de PSC-IBD-groepen een onafhankelijke risicofactor voor PSC. Auto-immuunleverziekten kwamen vaker voor in families van PSC-ZC-patiënten dan in families van de ZC-controlegroep, maar de aantallen waren heel laag.  Families van PSC-CU-patiënten vertoonden hetzelfde percentage auto-immuunleverziekte als families van de CU-patiënten.


Geografische spreiding

De PSC-patiënten vertoonden een evenwichtige geografische spreiding van woongebieden. Dit suggereerde dat de woonomgeving geen rol speelt in de ontwikkeling van PSC.


Conclusie

De onderzoeker kwamen tot de conclusie dat in een PSC-cohortstudie onder een grote populatie roken wordt geassocieerd met een lager risico op het krijgen van PSC, ongeacht het beschermende effect van roken bij CU, en dat een appendectomie geen onafhankelijke risicofactor voor PSC is.


Verklarende woordenlijst

Casecontrolstudie: Een studie waarbij patiënten met een ziekte of een belangwekkend behandelresultaat worden vergeleken met patiënten zonder de ziekte of het behandelresultaat. Het onderzoek vergelijkt achteraf voor beide groepen, hoe vaak de groepen worden blootgesteld aan een risicofactor om de relatie tussen de risicofactor en de ziekte vast te stellen.

Cohort: Een groep individuen die een bepaalde gebeurtenis hebben meegemaakt of aan een bepaalde ziekte lijden gedurende een specifieke periode

Genotype: Gencombinatie op één specifieke locus of een bepaalde combinatie van loci

Loci: (meervoud van) Locus: In de genetica zijn de loci de posities van bepaalde genen op een chromosoom die vaker betrokken zijn bij een ziekte dan de controlegroep

Mediaan: De middelste waarde in een serie, waarboven en waaronder even veel waarden liggen

Pathogenese: Het biologische mechanisme (of de mechanismen) die leiden tot de zieke toestand

Fenotype: De expressie van een specifieke eigenschap op basis van genetische en omgevingsfactoren

Populatieonderzoek: Traditioneel gebruikt om een onderzoek onder een ‘algemene populatie’ te beschrijven, bijvoorbeeld een groep mensen met PSC.

————————————————————————————————————————————————————————————————————————-

De auteur van deze versie van het artikel voor leken is Dr Valmae Ypinazar (PhD), Senior Research Fellow, Griffith University, Southport, Queensland, Australië.

Vertaler:

Juni 2016

De originele (Engelse) versie van het bovenstaande artikel is gecontroleerd en goedgekeurd door Dr. E.M.G. de Vries en Dr. K. Boonstra.

Deze versie is gebaseerd op het volledige artikel:

Risk factors for primary sclerosing cholangitis

Kirsten Boonstra1*, Elisabeth M. G. de Vries1*, Nan van Geloven 2, Karel J. van Erpecum 3, Marcel Spanier 4, Alexander C. Poen 5, Carin M. van Nieuwkerk 6, Ben J. Witteman 7, Hans A. Tuynman 8, Anton H. Naber 9, Paul J. Kingma 9, Ulrich Beuers 1 en Cyriel Y. Ponsioen 1 namens de Epi PSC PBC Study Group

1 Afdeling Gastro-enterologie en Hepatologie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Nederland; 2 Clinical Research Unit, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Nederland; 3 Afdeling Gastro-enterologie en Hepatologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, Nederland; 4 Afdeling Gastro-enterologie en Hepatologie, Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem, Nederland; 5 Afdeling Gastro-enterologie en Hepatologie, Isala Kliniek, Zwolle, Nederland; 6 Afdeling Gastro-enterologie en Hepatologie, VU Medisch Centrum, Amsterdam, Nederland; 7 Afdeling Gastro-enterologie en Hepatologie, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede, Nederland; 8 Afdeling Gastro-enterologie en Hepatologie, Medisch Centrum Alkmaar, Alkmaar, Nederland; 9 Afdeling Gastro-enterologie en Hepatologie, Tergooiziekenhuizen, Hilversum/Blaricum, Nederland

*Deze auteurs hebben in gelijke mate bijgedragen aan het artikel.

Dit artikel is vrij van copyrights indien:

1    wordt vermeld dat dit een artikel van PSC Patients Europe (PSCPatientsEurope.org) is;

2    een snelkoppeling/afdruk wordt verzonden naar PSC Patients Europe.

Wij houden gegevens bij over de verspreiding van het artikel en geven deze feedback door aan de auteur en aan andere onderzoekers en belanghebbenden. Dit zal bijdragen aan ons streven om informatie te verspreiden onder een breed niet-wetenschappelijk publiek.

Als u vragen of opmerkingen hebt naar aanleiding van dit artikel, stuur dan een e-mail naar info@pscpatientseurope.org. Vond u dit artikel interessant? Dan verzoeken wij u op ‘like’ te klikken op de Facebook-pagina van PSC Patients Europe en bij het geplaatste artikel. Een donatie aan PSC Patients Europe wordt zeer op prijs gesteld. Wij informeren de auteur over uw feedback en ‘likes’.