Avec 0,95 cas pour 100 000 personnes, la CSP est une rareté au Japon, mais cette proportion représente tout de même quelque 2500 patients. Quelles sont les différences et les similitudes entre ceux-ci et les patients d’autres régions ? Quelles recherches sont en cours sur la CSP au Japon ? Nous avons rencontré le professeur Tanaka, du département de Médecine de la Faculté de médecine Teikyo à Tokyo, des représentants de l’association de patients souffrant de maladies hépatiques Tokankai et deux patients japonais souffrant de CSP.
Ces rencontres nous ont aussi permis d’en savoir plus sur les interrogations des patients du monde entier, qui ont été invités à poser des questions à l’avance dans différents groupes Facebook et par courrier électronique.

La discussion s’est appuyée sur les articles suivants :

1)      Enquête nationale sur la cholangite sclérosante primitive et la cholangite sclérosante à IgG4 au Japon (pdf en anglais)

2)      Profils cliniques des patients âgés atteints de cholangite sclérosante primitive (pdf en anglais)

Le professeur Tanaka

J’ai rencontré le professeur Tanaka par une belle journée de mai 2016, dans son bureau de l’hôpital Teikyo à Tokyo. Outre le Pr. Tanaka, qui est membre du Groupe d’études international sur la CSP (IPSCSG), plusieurs autres chercheurs travaillent sur cette maladie au Japon, notamment le Dr. Nakazawa à Nagoya, lui aussi membre de l’IPSCSG, et le Pr. Tazuma, président du Groupe d’études japonais sur la CSP, à Hiroshima. L’association japonaise des patients atteints de maladies biliaires (http://www.tando.gr.jp/english/index.html en construction) et le Groupe d’études sur les maladies hépatobiliaires incurables, soutenu par le Ministère de la santé, de l’aide sociale et du travail (http://www.hepatobiliary.jp en construction), s’intéressent eux aussi de près à la question.

 

Sur une population de 110 millions d’habitants, on estime à 2000 à 3000 le nombre de patients atteints de CSP au Japon. Ce nombre relativement réduit peut être dû soit à la diversité ethnique, soit au fait qu’ils pourraient représenter un sous-type de CSP (l’idée reste à vérifier), soit encore à des cas de maladie à IgG4 mal diagnostiqués. Le professeur Tanaka compte environ 400 cas de CSP dans ses dossiers. Il a mené l’an dernier une enquête nationale, principalement sur papier. Les patients qui ont répondu à l’enquête et sont décrits dans l’étude comprennent des cas de maladie à IgG4 et des CSP. La cholangite sclérosante à IgG4 (ou maladie à IgG4) est une entité clinique différente de la cholangite sclérosante, dans laquelle le taux d’IgG4 est élevé et qui se complique le plus souvent d’une pancréatite auto-immune. L’un des problèmes qui se pose au Japon est que la maladie à IgG4 est souvent diagnostiquée par erreur comme une CSP. Cela explique l’ampleur des estimations. Heureusement, il n’existe pas d’autres maladies avec lesquelles la CSP pourrait être confondue.
Il n’y a pas encore eu d’études génétiques mais les chercheurs japonais prévoient de recueillir l’ADN de patients japonais atteints de CSP en 2017. Munis de ces échantillons, ils espèrent déterminer s’il existe des différences génétiques entre les patients orientaux et occidentaux. En Europe, plusieurs gènes ont été identifiés comme responsables de la CSP et les chercheurs veulent déterminer si ces mêmes gènes jouent un rôle aussi crucial chez les patients japonais.

Il y a à peu près autant de femmes que d’hommes parmi les patients atteints de CSP. Le traitement de première ligne est le même qu’en Europe (acide ursodésoxycholique, AUDC ou « urso »). Si ce traitement ne donne pas le résultat escompté, les patients passent à une combinaison d’AUDC et de bézafibrate (voir plus loin).

L’article sur la recherche n’évoque pas la fatigue dans la liste des symptômes, et le Pr. Tanaka explique qu’elle ne semble pas poser de gros problèmes à ses patients. Il se peut que nous ayons affaire à un génotype différent, ou bien à une attitude culturelle : les patients pourraient sous-estimer ce phénomène et négliger de le mentionner. Il est possible aussi que les patients souffrant de CSP soient fatigués mais n’y voient pas un symptôme de leur maladie. Il est intéressant de noter que 50 % seulement des patients ont une MICI et aucun une hépatite auto-immune ; ces chiffres sont très différents de ceux observés en Europe où environ 70 % des cas de CSP sont associés à une MICI. Parmi les patients japonais porteurs d’une MICI, peu ont une maladie de Crohn. Il reste à déterminer si cela est lié à leur alimentation ou à d’autres éléments de leur mode de vie. On notera qu’il existe deux pics dans la courbe de distribution des CSP au Japon : un dans la population âgée (sans MICI) et un autre de patients plus jeunes, parmi lesquels la proportion de MICI est comparable à celle de l’Europe et des États-Unis. Il y a peut-être davantage de cholangites sclérosantes secondaires parmi le groupe plus âgé.

Autre fait surprenant, le diagnostic de cholangiocarcinome est posé un an après celui de CSP, ce qui est relativement rapide. Cela s’explique par le fait que le système de santé japonais inclut des contrôles annuel dans le cadre du programme de prévention, de sorte que les maladies, en l’occurrence le cholangiocarcinome, sont détectées relativement tôt. Il se peut aussi que le diagnostic relativement tardif de la CSP explique le rapprochement. Le Pr. Tanaka pense d’ailleurs que l’on a besoin d’étudier les biomarqueurs de la CSP.

Association de patients Tokankai   

Nous avons passé le reste de l’après-midi dans les bureaux de l’association japonaise des malades du foie, Tokankai, avec ses représentantes, Mme Yonezawa (directrice exécutive / membre du CA) et Mme Furukawa (département des maladies hépatiques rares), ainsi que deux patients désireux de partager leurs idées et leur expérience, Kenji et Kazuyuki.

Créée en 2001, Tokankai a son siège à Tokyo, la capitale du Japon, et compte environ 2000 membres. Pendant leur temps de présence de 10 h 00 à 16 h 00, les membres de l’association reçoivent en moyenne une quinzaine d’appels par jour, la plupart de patients qui cherchent un hépatologue près de chez eux. La cotisation est relativement faible (3000 yens (= 24 €) par an) et 30 % du budget de l’association est couvert par des laboratoires pharmaceutiques, le reste étant pris en charge par la Métropole de Tokyo. Malheureusement, la ville va bientôt revoir cette subvention.

Nous avons eu une discussion franche avec les patients à propos de différents sujets, le Pr. Tanaka faisant office d’interprète. L’un d’eux s’est dit intéressé par la participation active des patients aux essais cliniques et la communication des résultats. La transplantation d’organes était un autre sujet d’intérêt ; manifestement, les patients japonais ont aussi besoin de foies à greffer. Le contexte culturel et le petit nombre de donneurs font obstacle aux transplantations. En règle générale, lorsqu’un don d’organe est nécessaire, on ne peut se tourner que vers la famille. Les proches parents sont alors testés afin de rechercher un donneur vivant potentiel. On prélève rarement des organes à transplanter sur des patients en état de mort cérébrale au Japon. Il y a quelques années encore, les patients japonais recevaient des organes de donneurs vivants appartenant à leur famille, mais le taux de récidive de la CSP dans un délai de 5 ans était extrêmement élevé (environ 80 %) et cette procédure a été abandonnée. Au Japon, même si une personne se déclare donneur d’organes, c’est à sa famille que revient, selon la loi, la décision finale après son décès, or les proches refusent souvent le don. Il suffit qu’un seul membre de la famille s’oppose à la volonté du donneur pour que le don devienne impossible.

Photo mai 2016: Kenji, Mme Kurokawa, Kazuyuki, Mrs.Yonezawa et Prof Tanaka @ Tokankai bureau

L’association de patients a plusieurs projets en vue. Elle veut organiser des enquêtes en ligne, collaborer avec les chercheurs et chercher des moyens de tisser des liens avec d’autres associations de patients japonaises et internationales. Tokankai va aussi examiner les possibilités de mieux informer ses membres des recherches en cours sur la CSP et sur la recherche et développement pharmaceutique en général. L’association cherche aussi de nouveaux moyens de financement car les subventions diminuent d’année en année, dans le cadre de restrictions budgétaires générales. Nous avons décidé de renforcer la collaboration entre Tokankai et PSC Patients Europe et de nous épauler mutuellement à l’avenir.

Un axe de recherche intéressant au Japon : le bézafibrate

Initialement, le bézafibrate a été autorisé comme un médicament contre l’hyperlipidémie (une élévation anormale du taux de lipides dans le sang) et utilisé pour la prévention des maladies cardiovasculaires.
Il agit en activant plusieurs récepteurs des cellules du foie et des canaux biliaires. (Un récepteur est une structure sur la cellule qui se lie à une substance donnée.)

Des chercheurs japonais ont découvert que le bézafibrate pouvait améliorer les marqueurs biochimiques des patients atteints de cholangite biliaire primitive (CBP) et l’ont utilisé comme traitement de seconde ligne dans cette maladie. Le bézafibrate a déjà été utilisé aussi chez des patients atteints de CSP, notamment résistants à l’AUDC. Dans une petite étude rétrospective, un groupe de chercheurs japonais a montré que le traitement avec le bézafibrate faisait baisser le taux de PAL sériques et qu’il était bien toléré par les patients atteints de CSP. Le professeur Tanaka et ses collègues veulent à présent entreprendre une étude contrôlée randomisée, prospective et multicentrique pour vérifier si l’utilisation du bézafibrate pourrait inhiber ou retarder l’apparition des symptômes hépatiques et améliorer l’évolution à long terme des patients atteints de CSP. Ils préparent l’étude de phase 2 du bézafibrate dans l’indication de CSP et recherchent un financement pour cet essai clinique.

Le groupe de recherche japonais nous tiendra au courant de ses résultats dans les prochains mois. Pour l’instant, il a besoin de trouver un financement pour ses travaux avant d’obtenir ses premiers résultats.

Glossaire

Activateur                                Molécule qui aide à convertir un certain composé biologique en un dérivé ayant une action biologique

HAI                                          Hépatite auto-immune

PAI                                          Pancréatite auto-immune

Biomarqueur                           Indicateur mesurable d’un état biologique. Par exemple, l’image radiographique est un biomarqueur de fracture, le résultat de l’analyse de sang est un biomarqueur d’infection, etc.

CCA                                        Cholangiocarcinome

MC                                          Maladie de Crohn

Cholangite                              Inflammation des canaux biliaires

CIG                                         Cholangite à IgG4

MICI                                        Maladies inflammatoires chroniques intestinales

IgG4                                        Immunoglobuline G4

IPSCSG                                  Groupe international d’étude de la CSP

JBA                                         Association japonaise des patients atteints de maladies biliaires

CBP                                        Cholangite biliaire primitive

Prévalence                             Proportion d’une population donnée qui présente une certaine pathologie

Récepteur                              Structure sur une cellule qui se lie à une substance spécifique

Étude rétrospective                Ou étude de cohorte historique : étude dans laquelle les participants sont classifiés selon s’ils présentent certains paramètres d’évaluation (cas) ou pas. L’étude remonte « en arrière » dans le passé.

Traitement de seconde ligne   Traitement administré quand le premier traitement (de première ligne) ne produit pas d’effet ou est interrompu.

Tokankai                                   Association japonaise des malades du foie

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La version originale (en anglais) de cet article a été relue et approuvée par le Pr. Tanaka, Département de médecine, Faculté de médecine de l’Université Teikyo, Tokyo, Japon.
(Août 2016)

Auteure : Marleen K
Éditrice : Dr Valmae Y
Traductrice :
Suzanne A

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