Interview du Pr. Trauner et de l’équipe Nor-urso à la Faculté de Médecine de Vienne (Autriche)

L’article ci-dessous est destiné au grand public. Certains passages n’en sont pas moins très techniques et peuvent poser des difficultés de lecture. Nous avons cependant décidé de le publier en l’état car certains lecteurs voudront mieux connaître les mécanismes d’action des médicaments et de leur développement, tandis que d’autres pourront sauter les passages en question sans perdre des informations indispensables. L’équipe Nor-urso nous a gracieusement communiqué des schémas pour faciliter la compréhension du texte. L’auteur a également ajouté des informations complémentaires et des explications, ainsi qu’un glossaire à la fin de l’article.

L’acide nor-ursodésoxycholique (nor-urso) : ceux qui s’intéressent à la CSP ont entendu parler de ce nouveau médicament potentiel, mais qu’est-ce exactement, et comment fonctionne-t-il ?

Pour commencer, PSC Patients Europe a demandé à ses membres ce qu’ils voulaient savoir sur l’acide nor-urso, en donnant la possibilité à plus de 3000 d’entre eux de poser leurs questions sur ses différents forums Facebook dans le monde. Ces forums ont recueilli 60 votes de membres au Royaume-Uni, aux Pays-Bas, aux États-Unis et en Australie, 7 posts et beaucoup de « j’aime », et nous y avons relevé dix questions à ajouter à l’interview.

Le professeur Michael Trauner est professeur de gastroentérologie et d’hépatologie et directeur de la Division de gastroentérologie et hépatologie à la Faculté de médecine de Vienne, en Autriche. J’ai eu l’honneur de les rencontrer, lui et son équipe, par un bel après-midi de septembre à l’université de Vienne. L’hôpital où il mène ses recherches est tout proche d’une station de métro. C’est dans l’une de ces deux tours de 21 étages que bat le cœur de la recherche en hépatologie en Europe. Les bâtiments sont immenses et s’étendent sur presque tout un pâté de maison dans le centre de Vienne.

 L’accueil chaleureux du Pr. Trauner (l’un des trois inventeurs du nor-urso) et du Dr. Emina Halilbasic inaugure agréablement une moisson d’informations sur le développement prometteur du « nor-urso », qui est actuellement en Phase 2. Bien qu’on ne puisse pas encore tirer de conclusions certaines à ce stade, j’ai appris beaucoup de choses intéressantes sur le contexte du développement du nor-urso, l’impact de la désignation comme médicament orphelin et les essais cliniques en général.

 

  

Le médicament : acide nor-ursodésoxycholique

La plupart des patients atteints de CSP connaissent l’acide ursodésoxycholique (AUDC, UDCA ou « urso »). En revanche, le « nor » est plus difficile à comprendre. Il est souvent question d’acide « 24-nor-ursodésoxycholique » dans les publications. Pour simplifier, le « nor-urso » est presque la même chose que l’« urso ».
Il s’agit d’un acide biliaire, comme l’acide ursodésoxycholique, à ceci près que le 24ème atome de carbone et les deux atomes d’hydrogène qui l’accompagnent (ce qu’on appelle un groupe méthylène) sont absents dans la composition chimique de la chaîne latérale de l’acide ursodésoxycholique. Dans la nomenclature chimique
(= terminologie), nor- est un préfixe désignant un analogue structurel qui peut être dérivé d’un composé en retirant un atome de carbone et les atomes d’hydrogène qui lui sont associés. Voilà pourquoi cet acide biliaire est appelé « 24-nor-ursodésoxycholique ».
La molécule active utilisée dans les essais cliniques est donc un acide biliaire de synthèse dont la structure chimique a été légèrement modifiée par rapport à l’acide ursodésoxycholique, déjà largement utilisé, ce qui lui confère des propriétés thérapeutiques différentes (voir la Figure 1).

 

 

Figure 1 : Différences chimiques entre urso et nor-urso

Le mécanisme d’action du « nor-urso » est complexe et, sur la base de recherches menées sur les souris, les chercheurs pensent qu’il produit plusieurs effets que ne produit pas l’acide ursodésoxycholique :

·                pour commencer, il est plus hydrophile que les autres acides biliaires, y compris « l’urso ».
(Les composés hydrophiles ont tendance à se dissoudre dans l’eau,
à la différence des composés hydrophobes qui repoussent l’eau et forment des gouttelettes.) Or la toxicité des acides biliaires, qui sont des détergents, augmente en général avec leur pouvoir hydrophobe. Parce qu’il est hydrophile, l’acide nor-ursodésoxycholique fluidifie la bile, et il est moins toxique que les autres acides biliaires.

·                En outre, il augmente le débit biliaire.
La plupart des personnes atteintes de CSP savent que « l’urso » facilite l’écoulement de la bile ; c’est encore plus vrai dans le cas du nor-urso. Ce dernier est partiellement réabsorbé par les cellules des canaux biliaires et renvoyé vers les cellules du foie. Ce cycle du composé dans le foie est appelé « shunt cholé-hépatique ». Moins il y a d’acide dans le foie, moins il fait de dégâts.

·                En outre, le nor-urso pourrait avoir un effet positif sur l’élimination de substances nocives et toxiques contenues dans les acides biliaires (détoxification).
Le « shunt cholé-hépatique » permet de viser les conduits biliaires enflammés et stimule la sécrétion de bicarbonate, rétablissant ainsi la couverture de bicarbonate qui protège les cellules épithéliales des voies biliaires des autres acides biliaires toxiques (voir la Figure 2).

Figure 2 : Mécanismes d’action du nor-urso

Il reste à confirmer que les effets du nor-urso observés dans les expérimentations précliniques se produisent aussi chez des patients atteints de CSP : c’est le but des études en cours, qui répondront peut-être à quelques-unes des questions que l’on se pose. Selon les données disponibles, le nor-urso pourrait réduire l’ictère (= jaunisse), la fibrose et le nombre de crises de cholangite. Les chercheurs testent également les effets du nor-urso sur le prurit (= démangeaisons) et le bien-être général, à l’aide de questionnaires validés. Les études futures devront aussi chercher à savoir si le nor-urso peut améliorer la fatigue en plus de la fonction hépatique.

Des essais du nor-urso sont en cours sur des adultes atteints de CSP ou de CSP des petits canaux à un stade précoce de la maladie. Toutefois, il n’a pas été testé sur des patients atteints d’hépatopatie avancée (cirrhose du foie et sténose biliaires dominantes) ni chez les enfants, et les chercheurs ne peuvent donc pas encore confirmer son utilité pour ces populations de patients. Quand son développement sera terminé, le nor-urso sera disponible sous forme de comprimés dans le monde entier et il suffira d’une prise par jour pour an avoir la dose correcte. Interrogée sur la possibilité d’une forme liquide du médicament, mieux adaptée aux patients ayant des difficultés de déglutition, l’équipe Nor-urso répond qu’il était trop tôt, à ce stade du développement, pour ce genre de précisions.

Le composé semble bien toléré, mais il faudra mener l’essai clinique à son terme pour en savoir plus sur son innocuité et sa tolérabilité. Il est également trop tôt pour déterminer l’intérêt du nor-urso dans d’autres pathologies apparentées. Les chercheurs ont néanmoins mentionné, avec les précautions d’usage, que s’il était efficace, il pourrait aussi être bénéfique dans d’autres troubles cholestatiques comme la CBP, la mucoviscidose et en cas d’association à une HAI.

L’essai clinique

Les essais cliniques se divisent en 4 phases :

 

 

 

 

 

L’essai du nor-urso en est actuellement à la phase 2, menée dans 45 centres dans 12 pays d’Europe. Seuls les patients ne présentant pas de sténose dominante sont inclus dans l’essai car le nor-urso augmente le débit biliaire et on craint donc une possible surcharge du système biliaire en amont de la sténose. De nouveaux résultats expérimentaux obtenus chez des souris présentant une obstruction mécanique des conduits biliaires semblent toutefois suggérer qu’il n’en est rien et que le nor-urso peut être utilisé sans risque même en cas de sténose dominante. Les critères de sélection sont stricts : 1) diagnostic confirmé de CSP, 2) taux de PA supérieur à 1,5 fois la limite haute de la norme, 3) taux de bilirubine de 3 mg/dl au maximum. Un patient sur 4 dans l’essai clinique reçoit un placebo.

L’équipe du Pr. Trauner et celles des autres centres européens recrutent encore pour la phase 2 de cet essai, qui s’achèvera au printemps de 2015. L’étude progresse bien et les résultats finaux devraient être connus vers la mi-2015.

Il est important de noter que la sélection précise des patients de l’essai clinique peut entraîner un biais dans les résultats car ils ne sont pas représentatifs de tous les cas de CSP. Les résultats détermineront toutefois s’il est utile de poursuivre les investigations, donc de passer à la phase 3.

Depending on the results, it will be decided whether or not to go on with the next phase of the clinical trial. Les préparatifs d’une possible phase 3 sont cependant déjà en cours, sans attendre les résultats de la phase 2. L’un des éléments à examiner est la définition d’un résultat acceptable comme critère d’évaluation en phase 3 Il s’agira peut-être du stade de fibrose, mesuré au Fibroscan. En outre, pendant la phase 3, les chercheurs voudront en savoir plus sur l’utilisation du nor-urso associé à d’autres médicaments et sur leurs interactions. L’essai de phase 3 pourrait aussi recruter des participants aux États-Unis et au Canada et pourrait commencer à la fin de 2015.

Désignation de médicament orphelin

Le nor-urso a reçu la désignation de « médicament orphelin » de la Commission européenne en juillet 2014. C’est une excellente nouvelle pour les patients atteints de CSP : entre autres choses, cela signifie que le laboratoire pharmaceutique qui a développé le nor-urso, Falk Pharma, pourra conserver son brevet pendant 11 ans au lieu des 10 ans habituels. Comme les médicaments orphelins sont utilisés par un petit nombre de patients, il faut plus longtemps pour que le laboratoire qui les fabrique rentabilise son investissement. Si la protection par brevet est prolongée d’un an, la recherche sur les médicaments orphelins devient plus intéressante. C’est un simple principe économique.
La désignation de médicament orphelin est une bonne chose aussi bien pour les laboratoires que pour les patients. Elle pourrait faciliter l’autorisation administrative et les autres formalités et faire ainsi gagner un temps précieux dans les essais cliniques. En outre, le seuil de satisfaction de certains critères juridiques et scientifiques est plus bas. Les processus réglementaires complexes qu’implique le développement d’un médicament s’en trouvent ainsi accélérés et le traitement est plus vite disponible pour les patients. Il faudra tout de même au moins 3 à 5 ans de plus, si tout va bien, avant que le médicament soit mis sur le marché. Bien qu’il reste encore à convaincre les autorités, on peut penser que la désignation de médicament orphelin décidera les caisses nationales d’assurance maladie à prendre en charge le nor-urso. Il s’agit cependant d’une décision nationale, qui sera peut-être différente d’un pays à l’autre.

Nous demandons aux chercheurs quels aspects nous n’avons pas couvert dans l’interview ou ce qu’ils aimeraient ajouter. Le Pr. Trauner répond qu’il aimerait beaucoup savoir si le nor-urso pourrait agir sur les MICI, puisqu’on pense qu’il pourrait aussi influencer les mécanismes immunitaires de l’organisme. Cela pourrait être l’un des axes de recherche de l’éventuelle phase 3 des essais cliniques. Comme la CSP crée un risque accru de cancer des voies biliaires et de l’appareil intestinal, les effets protecteurs du nor-urso seront également explorés à l’avenir.

Le Dr Halilbasic souligne que certains patients souffrant de CSP sont dans le déni et les exhorte à prendre soin d’eux-mêmes et à suivre activement les protocoles d’examen recommandées par leur médecin, par exemple des cholangio-IRM régulières, un scanner Dexa tous les deux ans, etc.

L’interview est aussi l’occasion de discuter avec l’équipe Nor-urso de la « liste de souhaits » que voici :

  • ·         Un nouvel article scientifique avec une version « grand public »
  • ·         Toujours penser à nos enfants
  • ·         Le registre international des patients : on va y arriver !
  • ·         Un score MELD adapté à la CSP (quoique le système soit un peu meilleur en Europe, grâce aux règles d’exception ; ainsi, on prend en compte le score MELD du dernier épisode de cholangite).


Conclusion

L’équipe Nor-urso mène d’excellentes et prometteuses recherches et elle est prête à informer les patients de ses progrès. Il est encore trop tôt aujourd’hui pour tirer des conclusions valides de ses travaux et nous attendons tous avec impatience les résultats finaux de l’essai de phase 2, qui seront connus, au plus tard, à l’été 2015. Il y aura probablement un essai clinique de phase 3 en Europe et en Amérique du Nord. La désignation de médicament orphelin est une bonne nouvelle pour les laboratoires pharmaceutiques, les chercheurs et les patients.

Avec tous nos remerciements au Pr. Trauner et au Dr. Halilbasic.

Bouts d’info

La bile humaine se compose de différents acides biliaires, dont 2 % d’acide ursodésoxycholique (AUDC) et principalement l’acide chénodésoxycholique et l’acide cholique. L’AUDC est responsable, entre autres, de l’écoulement de la bile. L’AUDC est le principal acide biliaire chez toutes les espèces d’ours et représente jusqu’à 40 % de la bile d’ours (d’où « urso » qui vient du nom latin de l’ours, « ursus »). Des chercheurs ont donc décidé de produire une version de synthèse de la bile d’ours.

Glossaire
Définition des termes utilisés dans cet article.

AUDC: Acide ursodésoxycholique.

Bilirubine:Pigment jaune présent en particulier dans la bile et le sang, dont l’accumulation provoque un ictère (« jaunisse »). Le taux de bilirubine est mesuré par un test sanguin.

Brevet: Acte juridique conférant des droits exclusifs sur une découverte pendant une certaine durée.

Cellules épithéliales:Les cellules épithéliales des voies biliaires constituent la paroi des canaux biliaires et forment donc la principale barrière entre les tissus et la bile.

Choléstatique: De choléstase, arrêt partiel ou total de l’écoulement de la bile.

CBP: Cirrhose biliaire primitive : une maladie du foie.

Détoxification: Élimination d’un poison ou d’une toxine ou abolition de son effet.

Dexa: Absorptiométrie à rayons X à double niveau d’énergie. Cet examen mesure la densité des os afin d’évaluer la « perte osseuse » (ostéoporose).

Fibroscan:Technique permettant d’évaluer la fermeté du foie sans examen invasif.

Fibrose:  Formation en excès de tissu conjonctif fibreux dans un organe ou un tissu.

Génétique (recherche): Étude de l’ADN humain visant à identifier les gènes et les facteurs d’environnement qui contribuent à certaines maladies.

HAI:  Hépatite auto-immune.

Hydrophile:Qui se dissout facilement dans l’eau.

Hydrophobe: Qui ne se dissout pas dans l’eau.

Immunitaire (système): Ensemble des structures et processus biologiques qui protègent un organisme contre les maladies.

Mécanisme d’action: Interactions biochimiques spécifiques par lesquelles le principe actif d’un médicament produit son effet pharmacologique.

Méthylène: Un groupe hydrocarbure divalent, CH2, dérivé du méthane.

MICI: Maladies inflammatoires chroniques intestinales.

MV:  Mucoviscidose

Nomenclature: Terminologie.

Orphelin (médicament): Qualification utilisée par l’Agence européenne du médicament (EMA) : cliquez sur le lien ci-dessus pour en savoir plus.

Paramètre: Critère définissant ce que doit être un résultat ou comment il doit être obtenu.

PA :Phosphatase alcaline, une enzyme du corps humain et l’un des paramètres de la fonction hépatique mesurés par les analyses.

Placebo: Un médicament simulé ou inactif pour le traitement d’une maladie, utilisé dans les essais contrôlés.

Prurit: Démangeaisons.

Sténose: Rétrécissement ou constriction du diamètre d’un passage dans le corps.

TFH:Tests de la fonction hépatique, analyses courantes (par ex. prise de sang) vérifiant le bon fonctionnement du foie.

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La version originale en anglais de cet article a été relue et validée par le Pr. Trauner et le Dr. E. Halilbasic.

Auteur : Marleen K
Éditrice : Valmae Y
Traductrice : Suzanne A

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·         Registre des essais cliniques aux États-Unis (en anglais, avec une brève description des critères d’inclusion et d’exclusion pour les essais cliniques)

·         La désignation de médicament orphelin de l’Agence européenne du médicament (en anglais)

·         Informations sur les essais cliniques (en anglais)

·         La désignation de médicament orphelin du nor-urso (en anglais)

·         PSC Patients Europe

·         Utilisation brevetée de l’acide 24-nor-ursodésoxycholique

·         L’équipe Nor-urso (en anglais)

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