Mit einer Prävalenz von 0,95 : 100.000 stellt PSC in Japan eine Seltenheit dar. Allerdings leiden immerhin rund 2,500 Patienten an dieser Krankheit. Wo liegen die Unterschiede und Gemeinsamkeiten bei den Patienten der verschiedenen Regionen? Und welche Art von PSC-Forschung wird in Japan betrieben? Es ist Zeit für ein Treffen mit Prof. Tanaka, MD, Department of Medicine, Teikyo University School of Medicine in Tokio (Japan), Repräsentanten von Tokankai (der japanischen Patientenorganisation für Lebererkrankungen) und zwei ortsansässigen PSC-Patienten.
Dies bietet eine gute Gelegenheit, um mehr zu den Fragen der PSC Community zu erfahren, nachdem PSC-Patienten weltweit die Möglichkeit hatten, im Vorfeld Fragen über verschiedene Facebook-Gruppen und über E-Mail zu stellen.

Die folgenden Artikel waren der Ausgangspunkt für das Interview:

1)      Nationwide survey for primary sclerosing cholangitis and IgG4-related sclerosing cholangitis in Japan (Pdf)

2)      Clinical profiles of patients with primary sclerosing cholangitis in the elderly (Pdf)


Professor Tanaka  

An einem sonnigen Samstag im Mai 2016 traf ich Professor Tanaka in seinem Büro im Teikyo Hospital in der japanischen Hauptstadt Tokio. Neben Prof. Tanaka, der Mitglied der International PSC Study Group (IPSCSG) ist, gibt es verschiedene PSC-Forscher in Japan, wie etwa Dr. Nakazawa aus Nagoya, ebenfalls Mitglied der IPSCSG, sowie den Leiter der japanischen PSC-Studiengruppe, Prof. Tazuma aus Hiroshima. Weitere wichtige Organisationen auf diesem Gebiet sind The Japanese Biliary Association (JBA)  und die Intractable Hepatobiliary Disease Study Group of Japan, die vom japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales unterstützt wird.

Bei 110 Millionen Einwohnern wird die Anzahl der PSC-Patienten in Japan auf 2.000 bis 3.000 geschätzt. Diese Zahl ist relativ niedrig. Das kann folgende Gründe haben: 1. Rassendiversivität, 2. es könnte sich um Subtypen von PSC handeln (worüber noch entschieden werden muss) und 3. PSC wird fälschlicherweise als IgG4-assoziierte Erkrankung diagnostiziert. Prof. Tanaka hat rund 400 PSC-Patienten registriert.

Im vergangenen Jahr wurde eine landesweite Umfrage durchgeführt, die in erster Linie im Papierverfahren erhoben wurde. Bei den Teilnehmern an der Befragung handelte es sich um Patienten mit IgG4-assozierten Erkrankungen und PSC-Patienten. Die IgG4-assoziierte sklerosierende Cholangitis (IgG4-SC, auch unter dem Namen IgG4-assoziierte Cholangitis (IAC) bekannt) ist eine andersartige klinische Erscheinung der sklerosierenden Cholangitis mit einer erhöhten IgG4-Konzentration, die meist mit einer autoimmunen Pankreatitis (AIP) einhergeht. Eines der Probleme in Japan liegt darin begründet, dass bei IgG4-SC-Patienten oft fälschlicherweise PSC diagnostiziert wird. Dies erklärt die grobe Schätzung der Anzahl japanischer PSC-Patienten. Zum Glück gibt es keine weiteren Erkrankungen, die zu einer Fehldiagnose führen könnten.

Bislang ist keine DNA-Analyse erfolgt. Allerdings planen die japanischen Forscher, im Jahr 2017 DNA-Daten zu sammeln. Sie hoffen, durch diese DNA japanischer PSC-Patienten herauszufinden, ob es Unterschiede beim genetischen Hintergrund zwischen Ost und West gibt. Bei europäischen Patienten wurden mehrere Gene identifiziert, die verantwortlich für die Entwicklung von PSC sind. Es soll nun bestimmt werden, ob diese Gene auch bei japanischen PSC-Patienten eine entscheidende Rolle spielen.

In Japan ist das Verhältnis von Frauen und Männern unter den PSC-Patienten weitgehend gleich, und die Ärzteteams verschreiben die gleiche Erstlinientherapie wie in Europa, nämlich UDCA („Urso“). Sollte durch diese Behandlung nicht das gewünschte Ergebnis erreicht werden, beginnt der Patient mit UDCA und Bezafibrat (Details finden Sie im nachfolgenden Abschnitt).

Zudem ist im Forschungsartikel Erschöpfung nicht als Symptom aufgeführt. Laut Prof. Tanaka scheint Erschöpfung bei seinen Patienten kein großes Problem darzustellen. Möglicherweise haben wir es mit einem anderen Erbgut zu tun. Es könnte aber auch eine kulturelle Erklärung geben, nämlich dass die Patienten dieses Phänomen unterschätzen und es deshalb nicht erwähnen. Eine weitere Möglichkeit wäre, dass japanische PSC-Patienten sich erschöpft fühlen, dieses Symptom jedoch nicht der PSC zuordnen.

Interessanterweise leiden nur 50 % der PSC-Patienten unter einer IBD, und keiner der Patienten unter AIH. Diese Zahlen unterscheiden sich zum Beispiel deutlich von Europa, wo bei rund 70 % der PSC-Patienten eine IBD diagnostiziert wurde. Bei den Patienten in Japan mit IBD leiden nur wenige unter Morbus Crohn (MC). Ob es einen Zusammenhang zu Nahrungsmitteln und/oder anderen Komponenten der Lebensweise gibt, muss zum gegenwärtigen Zeitpunkt erst noch geklärt werden. Auffallend ist, dass es bei der Verteilung von PSC in Japan zwei Spitzenwerte gibt: Zum einen ältere Patienten (ohne IBD) und eine zweite Gruppe, die aus jungen Patienten besteht, bei denen die IBD-Zahlen denen in Europa und in den USA entsprechen. Möglicherweise leidet die Gruppe der älteren Patienten öfter unter sekundärer sklerosierender Cholangitis.

Weiter überrascht die relativ schnelle Diagnose eines cholangiozellulären Karzinoms (CCC) im Anschluss an die Diagnose von PSC nach nur einem Jahr. Dies liegt daran, dass das Gesundheitssystem in Japan jährliche Kontrollen als Teil eines Präventionsprogramms bietet. Dadurch können Krankheiten relativ früh erkannt werden, so wie in diesem Fall ein CCC. Alternativ könnte die relativ späte Diagnose von PSC ebenfalls dazu beitragen. Laut Prof. Tanaka werden Biomarker für PSC benötigt!


Die Patientenorganisation Tokankai

In der zweiten Nachmittagshälfte fand ein Treffen mit Repräsentanten der japanischen Patientenorganisation für Lebererkrankungen Tokankai in deren Büro statt: Frau Yonezawa (CEO/ Vorstandsmitglied) und Frau Furukawa (Abteilung für seltene Lebererkrankungen). Gleichzeitig waren zwei Patienten anwesend, die bereit waren, ihre Vorstellungen und Erfahrungen einzubringen, Kenji und Kazuyuki.

Tokankai wurde 2001 gegründet und hat seinen Sitz in der japanischen Hauptstadt Tokio. Die Mitgliederzahl liegt bei rund 2.000. Die Organisation erhält während ihrer Sprechzeit zwischen 10.00 und 16.00 Uhr durchschnittlich 15 Telefonanrufe pro Tag. Meistens geht es darum, wo Patienten in ihrer Nähe einen Hepatologen finden können. Der Mitgliedsbeitrag ist relativ niedrig (3.000 Yen jährlich, dies entspricht 24 €). Die Organisation erhält 30 % ihres Budgets von der Pharmaindustrie. Gegenwärtig übernimmt die Regierung der Präfektur Tokio den Restbetrag. Bedauerlicherweise dürfte sich dies im letzteren Fall jedoch bald ändern.

Zusammen mit den Patienten führten wir ein offenes Gespräch über verschiedene Themen, während Prof. Tanaka für uns dolmetschte. Einer der Patienten äußerte sein Interesse an dem Prozess, bei dem Patienten aktiv an klinischen Studien teilnehmen und die Ergebnisse austauschen. Die Organspende war ein weiteres Thema. Hier bestand Interesse, mehr zu erfahren. Offensichtlich benötigen auch PSC-Patienten in Japan Lebertransplantationen. Durch den kulturellen Hintergrund und die wenigen Spender, die sich zur Verfügung stellen, ist es schwierig, geeignete Organspender zu finden. Im Allgemeinen sind Familienangehörige die einzige Anlaufstelle, wenn es um eine Organspende geht. Dies bedeutet, dass Familienmitglieder getestet werden, um einen möglichen Lebendspender für eine Lebertransplantation ausfindig zu machen. Ein Transplantat von einer Person, die künstlich am Leben gehalten wird (auch bekannt als Leichentransplantat) kommt in Japan selten vor. Noch bis vor ein paar Jahren erhielten PSC-Patienten in Japan Organe von ihren Familienangehörigen als Lebendspende. Allerdings war der Anteil der wiederkehrenden PSC in einem Zeitraum von fünf Jahren extrem hoch (rund 80 %). Daher wurde dieses Verfahren eingestellt. Selbst wenn ein Japaner einer Organspende nach seinem Tod zustimmt, hat nach dem Gesetz die Familie das letzte Wort, wobei diese tendenziell der Entscheidung widerspricht. Wenn nur ein Familienmitglied nicht zustimmt, ist eine Organspende nicht mehr möglich.

Photo May 2016: Kenji, Mrs Kurukawa, Kazuyuli, Mrs.Yonezawa und Prof Tanaka @ Tokankai office

Bei der Patientenorganisation stehen etliche Projekte an. Dazu gehören Online-Umfragen, die Zusammenarbeit mit Forschern und das Prüfen von Möglichkeiten für die Kooperation mit anderen Patientenorganisationen, sowohl auf nationaler als auch auf internationaler Ebene. Tokankai sucht auch nach Möglichkeiten, die Mitglieder besser über laufende Forschungsprojekte im Zusammenhang mit PSC sowie über Medikamentenforschung und -entwicklung im Allgemeinen zu informieren. Gleichzeitig sollen neue Wege zur finanziellen Unterstützung der Organisation gefunden werden, da die staatliche Unterstützung alljährlich gekürzt werden soll, nachdem die Budgets generell verringert werden. Es wurde beschlossen, dass Tokankai und PSC Patients Europe ihre Zusammenarbeit verstärken und einander in Zukunft unterstützen.

 

Interessantes japanisches Forschungsprojekt: Bezafibrat

Bezafibrat wurde ursprünglich als Medikament zur Behandlung von Hyperlipidämie und zur Prävention von Herz-Kreislauferkrankungen eingesetzt (Hyperlipidämie ist eine ungewöhnlich hohe Konzentration von Fetten im Blut).
Das Arzneimittel wirkt als Aktivator mehrerer Rezeptoren von Leber- und Gallengangzellen. Ein Rezeptor ist eine Zellstruktur, die eine spezielle Substanz bindet.

Japanische Forscher fanden heraus, dass Bezafibrat die biochemischen Marker bei Patienten mit primärer biliärer Cholangitis (PBC) verbessern könnte und haben das Medikament als Zweitlinientherapie bei PBC angewandt. Bezafibrat wurde auch bereits bei einigen Patienten mit PSC eingesetzt, vor allem bei jenen, die gegen UDCA resistent waren. Eine japanische Forschergruppe wies in einer klein angelegten retrospektiven Studie nach, dass durch die Behandlung mit Bezafibrat die Serum-ALP-Werte sanken und das Mittel auch für Patienten mit PSC unbedenklich ist. Aus diesem Grund wollen Prof. Tanaka und seine Kollegen durch eine multizentrische, prospektive, randomisierte und kontrollierte Studie prüfen, ob durch die Verwendung von Bezafibrat das Einsetzen von Lebersymptomen unterbunden oder verzögert und die langfristige Wirkung bei PSC-Patienten verbessert werden kann. Derzeit bereiten sie die Phase II-Studie für Bezafibrat bei PSC vor und suchen nach einem Sponsor für diese klinische Studie.

Die japanische Forschergruppe wird uns in den kommenden Monaten über ihre Erkenntnisse auf dem Laufenden halten. Erste Ergebnisse hängen in dieser Phase vor allem von der Finanzierung ab.

 

Glossar

AIH: Autoimmunhepatitis

AIP: Autoimmune Pankreatitis

Aktivator: Zur Umwandlung einer bestimmten biologischen Verbindung in ein biologisch aktives Derivat

Biomarker: Ein messbarer Indikator eines biologischen Status. Z. B ist eine Röntgenaufnahme ein Biomarker für einen Knochenbruch, das Blutbild ist ein Indikator für eine Infektion usw.

CCC: Cholangiozelluläres Karzinom, Gallengangkarzinom

Cholangitis: Gallengangsentzündung

IAC: IgG4-assoziierte Cholangitis

IBD: Entzündliche Darmentzündung (Inflammatory Bowel Disease)

IgG4; Immunglobulin G4

IPSCSG: International PSC Study Group

JBA:;Japanese Biliary Association

MC:Morbus Crohn

PBC: Primäre biliäre Cholangitis

Prävalenz: Anteil von Personen einer bestimmten Population, die an einer bestimmten Krankheit leidet

Retrospektive Studie: Auch bekannt als historische Kohortenstudie – eine Studie, an der Personen teilnehmen, die ein bestimmtes Outcome (Ereignis) vorweisen oder nicht. Sie blickt „zurück“

Rezeptor:Eine Zellstruktur, die eine spezielle Substanz bindet

Tokankai: Japanische Patientenorganisation für Lebererkrankungen

Zweitlinientherapie: Behandlung, die durchgeführt wird, wenn die anfängliche Behandlung (auch bekannt als Erstlinientherapie) nicht anschlägt oder nicht mehr wirkt

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Die (englische) Originalversion des obigen Artikels wurde geprüft und genehmigt durch
Prof. Tanaka, MD, Department of Medicine,
Teikyo University School of Medicine in Tokio (Japan)
(August 2016)

 Verfasser: Marleen K
Herausgeber: Dr. Valmae Y

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Bei weiteren Fragen zu diesem Artikel wenden Sie sich bitte per E-Mail an info@PSCPatientsEurope.org