Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) steht in enger Verbindung mit der chronisch-entzündlichen Darmerkrankung (CED). Die Verbindung zwischen PSC und CED ist zwar belegt, doch die Ursache dafür ist unklar. Bei beiden Erkrankungen handelt es sich um komplexe genetische Störungen, die durch ein Zusammenspiel aus genetischen und umweltbedingten Risikofaktoren entstehen. Die Forschung zur Rolle der Genetik bei PCS ergab, dass einige der genetischen Risikoloki bei CED auch bei PSC eine Rolle spielen. Über die Rolle der Gene bei PSC ist schon viel herausgefunden worden, doch die umweltbedingten Auslöser sind noch wenig erforscht.

Studien zu CED haben gezeigt, dass Rauchen und eine Blinddarmentfernung vor Colitis ulcerosa (CU) schützen können. Außerdem wurde herausgefunden, dass Menschen, bei denen Verwandte ersten Grades an PSC erkrankt sind, ein höheres Risiko aufweisen, PSC oder CU zu entwickeln. Es gibt jedoch bisher keine groß angelegten Studien zu den Auswirkungen des Rauchens und einer Blinddarmentzündung und dem Risiko, an PSC zu erkranken.

In dieser Studie wollten die Forschenden mögliche umweltbedingte Risikofaktoren für das Erkranken an PSC an einer großen Anzahl PSC-Betroffener untersuchen. Die betrachteten Risikofaktoren waren Rauchen, Zustand nach Blinddarmentfernung, eine familiäre Vorbelastung mit CED und Autoimmunerkrankungen der Leber sowie die geographische Verteilung. Dazu wurden die in die Studie eingeschlossenen Patienten mit CED- und gesunden Kontrollgruppen (GK) verglichen. Mithilfe der Kontrollgruppen konnten die Forschenden die Häufigkeit des Auftretens der Risikofaktoren vergleichen und so einen Zusammenhang zwischen Risikofaktor und Erkrankung herstellen.

Die Teilnehmenden wurden aus dem Projekt Epi PSC PBC rekrutiert, einer großen populationsbasierten Kohortenstudie, die vom 01. Januar 2008 bis zum 31. Dezember 2011 in den Niederlanden an Menschen durchgeführt wurde, die an PSC und primär biliärer Cholangitis (PBC) erkrankt waren. Die Teilnehmer wurden zur Teilnahme an der Studie eingeladen, erhielten Informationsmaterial zur Einverständniserklärung und einen Fragebogen mit 10 Unterfragen zu ihrem Rauchverhalten, einer früheren Blinddarmentfernung und dem Vorhandensein von Verwandten ersten Grades mit CED bzw. einer Autoimmunerkrankung der Leber.

Insgesamt entschieden sich 343 Personen mit PSC für die Teilnahme und reichten den ausgefüllten Fragebogen ein; 164 litten ebenfalls unter CU und 50 unter Morbus Crohn (MC). Insgesamt betrug die Anzahl der Teilnehmenden mit CED 370; die gesunde Kontrollgruppe bestand aus 232 Personen. Die demographischen Daten zeigten, dass die Gruppe mit PSC-Erkrankten in der Studie repräsentativ für die PSC-Population in den Niederlanden war. Das Medianalter lag bei 48 Jahren, 65 % der Teilnehmenden waren Männer; in der CED-Kontrollgruppe waren 40 % Männer und das Medianalter betrug 43 Jahre. Die gesunde Kontrollgruppe wies ein Medianalter 55 Jahren auf und bestand zu 46 % aus Männern.

Die PSC-Patienten wurden in Gruppen unterteilt, je nachdem, ob sie auch unter CED, CU, MC oder keiner dieser Erkrankungen litten. Bei keiner der CED-Kontrollpatienten bestand eine diagnostizierte Lebererkrankung und sämtliche Lebertests waren normal.

Um die Risikofaktoren für PSC von den Risikofaktoren für CED zu trennen, wurden die Personen mit PSC jeweils nach Art der CED (CU oder MC) mit der CED-Kontrollgruppe verglichen: Die PSC-CU-Patienten wurden mit der CU-Kontrollgruppe und die PSC-MC-Patienten mit der MC-Kontrollgruppe verglichen. PSC-Betroffene ohne CED wurden getrennt analysiert und mit der gesunden Kontrollgruppe abgeglichen.

Die möglichen Risikofaktoren für PSC, Geschlecht, Alter, Rauchverhalten, Blinddarmentfernung, familiäre Vorbelastung mit CED und Autoimmunerkrankungen der Leber, wurden durch Vergleich der relativen Häufigkeiten analysiert (Häufigkeit eines Risikofaktors in der PSC-CED-Gruppe verglichen mit der CED-Kontrollgruppe und PSC-ohne-CED-Gruppe verglichen mit der gesunden Kontrollgruppe).

Die Forscherinnen und Forscher kamen zu den folgenden Ergebnissen.


Rauchen:

In der PSC-Gruppe gab es insgesamt weniger Raucher/-innen als in der GK-Gruppe. Ähnliches zeigte sich in der Untergruppe der PSC-Betroffenen ohne CED im Vergleich mit der GK-Gruppe.

Unter den PSC-CU-Patienten waren im Vergleich zu der CU-Kontrollgruppe mehr Raucher. Ähnliches war bei den PSC-MC- und den MC-Gruppen zu beobachten. Rauchen stand in einem signifikanten Zusammenhang mit einem niedrigeren Risiko für PSC sowohl bei CU- als auch bei MC-Betroffenen.

Diese Studie ist die größte Fall-Kontroll-Studie, die zeigt, dass das Rauchverhalten und ein niedrigeres Risiko für das Erkranken an PSC unabhängig miteinander verbunden sind, was im Einklang mit früheren Studien steht. Die Forschenden weisen darauf hin, dass ihre Studie mit einer vor kurzem erschienenen Studie von Eaton et al., übereinstimmt, bei der herausgefunden wurde, dass PSC-CED-Betroffene sich durch Rauchen vor PSC schützen können, nicht jedoch, wenn kein CED vorliegt. Die Ergebnisse legen nahe, dass die Verbindung zwischen dem Rauchen und PSC durch einen bestimmten Genotyp und einem entsprechenden PSC-CED-Phänotyp verursacht wird.

Wie genau die zugrunde liegenden Mechanismen beim Rauchen die Entwicklung (Pathogenese) von PSC oder CED beeinflussen, ist noch unklar. Tabak enthält über 4000 Chemikalien, von denen das Nikotin am besten erforscht ist. Nikotin reizt bestimmte Rezeptoren im Zentralnervensystem und an anderen Stellen im Körper, was zur Sensibilisierung einer bestimmten entzündungshemmenden Bahn führen kann: dem cholinergisch entzündungshemmenden Stoffwechselweg.

Die Auswirkungen des Rauchens auf das Fortschreiten der PSC wurden zwar noch nicht untersucht, jedoch bestand ein Zusammenhang zwischen rauchenden PBC-Betroffenen und einer fortgeschrittenen Erkrankung zum Zeitpunkt der Vorstellung. Das könnte ein Hinweis darauf sein, dass Rauchen zwar mit einem niedrigeren Risiko für die Entstehung von PSC verbunden ist, jedoch das Fortschreiten der Erkrankung beschleunigt, wenn bereits eine Leberfibrose vorliegt.


Blinddarmentfernung:

Bei den PSC-Betroffenen und der gesunden Kontrollgruppe kam es mit gleicher Häufigkeit zu einer Blinddarmentfernung, die Häufigkeit war jedoch bei den PSC-CU-Patienten größer als in der CU-Kontrollgruppe. In mehreren Studien wurde die Schutzwirkung einer Blinddarmentfernung vor CU gezeigt und die vorliegende Studie stützt dies. Es wurde jedoch keine Verbindung zwischen einer Blinddarmentfernung und der Erkrankung an PSC gefunden, was im Einklang mit einer großen Meta-Analyse vierer Studien steht, bei denen ebenfalls keine Verbindung gefunden wurde. Die größere Häufigkeit einer Blinddarmentfernung in der PSC-CU-Gruppe verglichen mit der CU-Gruppe deutet an, dass eine Blinddarmentfernung ein Risikofaktor für das Auftreten einer PSC bei CU-Betroffenen sein könnte.

Schon seit vielen Jahren wird erforscht, wieso eine Blinddarmentfernung das Risiko für die Erkrankung an CU beeinflusst. Eine große Studie von Anderson et al. legt nahe, dass wahrscheinlich eher die dauerhafte Entzündung des Blinddarms (der Grund für die Entfernung) für die Schutzwirkung verantwortlich ist als das Fehlen des Blinddarms nach der Entfernung.


Familiäre Vorbelastung:

Bei 10 % Prozent der PSC-CU-Betroffenen und 17 % der CU-Kontrollgruppe hat ein/e Verwandte/r ersten Grades CED; es wurde jedoch kein Unterschied zwischen der PSC-MC- und der MC-Kontrollgruppe entdeckt. Eine familiäre Vorbelastung mit CED war in keiner der PSC-CED-Untergruppen ein unabhängiger Risikofaktor für PSC.

Autoimmunerkrankungen der Leber traten in den Familien der PSC-MC-Betroffenen häufiger auf als in den Familien der MC-Kontrollgruppe; die Zahlen waren jedoch sehr klein. Die Häufigkeit der familiären Vorbelastung mit Autoimmunerkrankungen der Leber bei den PSC-CU-Patienten ähnelte der der CU-Patienten.

 

Geographische Verteilung:

Die PSC-Patienten waren geographisch ausgeglichen über ihr Wohngebiet verteilt, sodass davon ausgegangen werden kann, dass die Wohnumgebung bei der Entstehung von PSC keine Rolle spielt.


Schlussfolgerung:

Die Forschenden folgerten, dass das Rauchen in einer großen, populationsbasierten PSC-Kohorte mit einem niedrigeren Risiko für das Entstehen von PSC verbunden und unabhängig von der Schutzwirkung bei CU ist, während eine Blinddarmentfernung bei PSC keinen unabhängigen Risikofaktor darstellt.


Glossar:

Fall-Kontroll-Studie: Eine Studie, in der Personen mit einer bestimmten Erkrankung oder Prognose mit Personen ohne diese bestimmte Erkrankung oder Prognose verglichen werden und in der zurückblickend verglichen wird, wie häufig das Auftreten eines Risikofaktors in den einzelnen Gruppen war, um so die Beziehung zwischen dem Risikofaktor und der Erkrankung zu bestimmen.

Kohorte: Eine Gruppe aus Testpersonen, bei denen innerhalb einer bestimmten Zeitspanne ein bestimmtes Ereignis eingetreten ist oder die innerhalb einer bestimmten Zeitspanne an einer bestimmten Krankheit erkrankt sind

Genotyp: Genkombination an einem bestimmten Lokus oder einer bestimmten Kombination verschiedener Loki

Loki: (pl) Lokus: In der Genetik bezeichnen Loki die Position bestimmter Gene auf einem Chromosom, die bei der Erkrankung im Vergleich zur Kontrollgruppe häufiger auftreten

Medianwert: Die Zahl in einer Verteilung, bei dem gleich viele Werten über und unter dem Mittelwert liegen

Pathogenese: Ein oder mehrere biologische Mechanismen, die zur Erkrankung geführt haben

Phänotyp: Das Vorhandenseins eines bestimmten Merkmals aufgrund genetischer und umweltbedingter Einflussfaktoren

Populationsbasiert: Üblicherweise eine Studie, die eine fest definierte „allgemeine Population“ beinhaltet, zum Beispiel eine Gruppe aus Personen mit PSC

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Die Autorin dieser Laienversion des Artikels ist Dr. Valmae Ypinazar (PhD), Senior Research Fellow, Griffith University, Southport, Queensland, Australien.

Übersetzerin: Elena Leszak

June 2016 Die (englische) Originalversion dieses Artikels wurde von Dr. E.M.G de Vries und Dr. K. Boonstral geprüft und freigegeben.

Die vorliegende Version basiert auf dem ungekürzten Artikel:

Risikofaktoren für die primär sklerosierende Cholangitis

Kirsten Boonstra1*, Elisabeth M. G. de Vries1*, Nan van Geloven 2, Karel J. van Erpecum 3, Marcel Spanier 4, Alexander C. Poen 5, Carin M. van Nieuwkerk 6, Ben J. Witteman 7, Hans A. Tuynman 8, Anton H. Naber 9, Paul J. Kingma 9, Ulrich Beuers 1 und Cyriel Y. Ponsioen 1 im Namen der Forschungsgemeinschaft Epi PSC PBC

1 Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Medizinisches Forschungszentrum, Amsterdam, Niederlande; 2 Klinische Forschungseinheit, Medizinisches Forschungszentrum, Amsterdam, Niederlande; 3 Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Zentrum für Universitätsmedizin Utrecht, Utrecht, Niederlande; 4 Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Krankenhaus Rijnstate, Arnhem, Niederlande; 5 Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Kliniken Isala, Zwolle, Niederlande; 6 Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Medizinisches Zentrum VU, Amsterdam, Niederlande; 7 Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Krankenhaus Gelderse Vallei, Ede, Niederlande; 8 Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Medizinisches Zentrum Alkmaar, Alkmaar, Niederlande; 9 Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Tergooiziekenhuizen, Hilversum/Blaricum, Niederlande

*Die Autorinnen und Autoren trugen alle in gleichem Maße zum Artikel bei.

Der vorliegende Artikel ist frei von Urheberrechten, wenn:

1    der Vermerk „An article by PSC Patients Europe (PSCPatientsEurope.org)“ („Ein Artikel von PSC Patients Europe (PSCPatientsEurope.org)“ angebracht wird.

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