Интервью с профессором, доктором Траунером и командой “Нор-Урсо”
в медицинском университете г.Вена, Австрия

Нижеследующая статья составлена для широкой аудитории, не требующая специальных знаний. Тем не менее, некоторые разделы этой статьи можно рассматривать как технические, и непростые для понимания. Мы решили опубликовать это именно таким образом, так как есть читатели, которые хотят получить более углубленные знания о механизмах работы лекарственных препаратов и принципах разработки лекарственных средств, в то время как другие могут легко пропустить эти конкретные подпункты и продолжить чтение, не упуская важную информацию. Команда Нор-Урсо была достаточно любезна, чтобы предоставить нам визуальные материалы для более глубокого понимания текста. Автор также добавила расшифровку синонимов, и глоссарий в конце статьи.

Нор-урсодезоксихолевая кислота (нор-Урсо): В ПСХ сообществе многие слышали название этого потенциального нового лекарства. Что это за новый препарат и как он работает?

Во-первых, команда «ПСХ Пациенты Европа» решила проверить, что ПСХ пациенты хотят узнать о нор-Урсо, давая возможность более 3000 членов ПСХ международных форумов разместить любые вопросы, которые они хотели бы задать о нор-Урсо. 60 человек приняли участие в голосовали из Великобритании, Голландии, США и Австралии. 7 постов, и много лайков привели к 10 новым вопросам, которые мы задали на интервью.

Профессор д-р Майкл Траунер(MD), профессор и заведующий кафедрой гастроэнтерологии и гепатологии отделения гастроэнтерологии и гепатологии в Медицинском университете Вены (Австрия). Я имела честь взять интервью у профессора доктора Траунера и членов его команды. С этой целью я посетила медицинский университет в Вене, что бы взять интервью в солнечный день Сентября. Больница, где проводятся исследования, находится рядом со станцией метро, и это очень удобно. В одной из двух 21-этажных башен бьется «сердце» исследования проблем печени в Европе. Помещение настолько огромно, что охватывает почти целый центральный уличный блок города Вены.
Получив теплый прием от проф. Траунера (один из трех изобретателей нор-УРСО) и д-р Эмина Халилбасик был дан отличный старт, чтобы получить дополнительную информацию о перспективах развитии лекарственного препарата нор-Урсо, который в настоящее время находится во второй фазе клинический испытаний. И хотя невозможно сделать однозначных выводов по текущим результатам испытаний, мы можем узнать больше о препарате нор-Урсо, влияние “Orphan Designation” на этот препарат, а также некоторые детали клинических испытаний.

Препарат: нор-Урсо

Большинство пациентов ПСХ знакомы, и часто используют УДХК (урсодезоксихолевая кислота), также известная как “Урсо”(препарат Урсофальк). Однако не просто понять, что “нор” означает в названии нового препарата. В различных статьях мы также часто видим название ’24 – нор- урсодезоксихолевая кислота». Оказывается, попросту говоря, состав вещества, нор-Урсо очень похож на Урсо.

Нор-Урсо, как и Урсо, также является препаратом желчной кислоты, с той только разницей, что в нор-Урсо отсутствует 24-й элемент углерода с сопутствующими двумя атомами водорода (так называемая метиленовая группа), которая находится в химическом составе боковой цепи урсодезоксихолевой кислоты.

В химической номенклатуре (Терминологии), “нор” используемая в качестве префикса называют структурный аналог вещества, который может быть получен из исходного соединения путем удаления одного атома углерода вместе с прилагаемыми атомами водорода. Вот почему эта желчная кислота называется ’24 -nor-урсодезоксихолевая кислота.
Таким образом, активный препарат, используемый в клинических испытаниях представляет собой синтетически изготовленную желчную кислоту, которая по сравнению с широко используемой Урсо имеет небольшое изменение в химической структуре, что создает разницу в их терапевтических свойствах (рисунок 1).

Рисунок 1: Химические различия между Урсо и нор-Урсо

Механизм действия “нор-Урсо” является сложным, и исследователи предполагают, на основе проведенных исследований мышей, что он имеет множество дополнительных преимуществ перед Урсо:

• Прежде всего, нор-Урсо более гидрофильный, чем другие желчные кислоты, в том числе Урсо.
Гидрофильными соединениями являются те соединения, которые имеют тенденцию к растворению в воде(В отличие от них, гидрофобные вещества отталкивают воду, в результате чего образуются капли). В общем, токсичность желчных кислот растет с ростом их гидрофобности. Благодаря гидрофильным качествам, нор-Урсо увеличивает текучесть желчи и является менее токсичным, то другие желчные кислоты.

• Нор-Урсо также увеличивает поток желчи.
Большинство пациентов ПСХ знают, что Урсо очищает желчную систему. Это утверждение является более верным для нор-Урсо. Нор-Урсо частично поглощается клетками желчных протоков и вновь поступает в клетки печени. Это циклическое соединение внутри печени, называют ” холегепатическое шунтирование”. Чем меньше кислоты находится в печени, тем меньше повреждений будет в печени.

• Кроме того, нор-Урсо, как ожидается, положительно влияют на удаление вредных и токсичных веществ желчных кислот (детоксикация)
«холегепатическое шунтирование» способствует целевому очищению воспаленных желчных протоков, а также стимулирует секрецию бикарбонатов помогая восстановить «бикарбонатный зонтик», защищающий клетки эпителия желчных протоков от других токсичных желчных кислот (рис 2).

Рисунок 2: Механизмы действия, нор-Урсо

Еще предстоит определить в клинических исследованиях(которые ведутся на данный момент) все ли эффекты нор-Урсо обнаруженные в доклинических экспериментах справедливы для ПСХ пациентов. По имеющимся данным, применение нор-Урсо ведет к снижению желтухи, фиброза и кол-ва возникновения атак холангита. Исследователи также проверяют влияние нор-Урсо на зуд и общее состояния пациентов, используя данные опросов. Будущие исследования должны будут изучить вопрос сможет ли Нор-Урсо уменьшить усталость пациентов с параллельно улучшенной функцией печени.
В настоящее время действие нор-Урсо изучается на взрослых пациентах с ПСХ больших и малых протоков, в ранней стадии заболевания. Препарат, однако, не было изучен на больных с прогрессирующим заболеванием печени (при циррозе печени, а также у пациентов с доминирующим стенозом желчных протоков) , и у детей, поэтому исследователи не смогли подтвердить его эффективность в этих популяциях пациентов на данный момент времени. Полностью разработанный препарат будет доступен в форме таблеток, и соответствующую дозу нужно будет принимать один раз в день. Команда Нор-Урсо не смогла ответить на вопрос будет ли доступна жидкая форма препарата, которая была бы более удобна для ряда больных с трудностями глотания.
По-видимому, препарат хорошо переносится пациентами. Однако, чтобы узнать больше о безопасности и переносимости препарат, настоящая фаза клинических испытаний должна быть завершена. Кроме того, еще слишком рано определять преимущества нор-Урсо для других связанных заболеваний, но исследователи хотели бы отметить, что если нор-УРСО работает, то высока вероятность что он будет иметь эффект на пациентов с другими холестатическими расстройствами, таких как ПБЦ, CF и пациентов, страдающих от перекрестного АИГ.

Клиническое исследование

Клинические испытания делятся на 4 этапа:

Фаза Продолжительность Количество участников Процент успеха
1 Несколько месвцев 20 до 80 70%
2 До двух лет 100 – 300 33%
3 От одного до 4-х лет 1.000 – 3.000 30%
4 1 год тысячи 70 to 90%

В настоящее время испытания нор-Урсо находятся в Фазе 2 и проводятся в 45 центрах из 12 европейских стран. Только пациенты без доминирующего стеноза учувствуют в испытаниях, так как нор-Урсо ведет к увеличению потока желчи, и было принято решение не перегружать системы желчных протоков у больных с выраженным стенозом. Тем не менее, новые экспериментальные результаты, проведенные на мышах с механической обструкцией желчного протока указывают, что нор-Урсо может быть безопасным и в присутствии доминантного стеноза.

Строгие критерии отбора участников испытаний включают в себя: 1) Подтвержденный ПСХ-диагноз 2) значение AP более 1,5 верхней границы нормы 3) уровень билирубина не выше чем 3. Каждый 4-й пациент получает плацебо в клинических испытаниях.

Профессор, доктор Траунер и его команда вместе с другими европейскими центрами все еще производят набор пациентов на 2-ю фазу клинического исследования(набор завершится весной 2015). Пока что клинические испытания проходят успешно, и окончательные результаты ожидаются в первой половине 2015.

Важно отметить, что, поскольку пациенты для клинических испытаний были тщательно отобраны, результаты могут быть предвзятыми, и могут не быть релевантны для всех ПСХ пациентов. Тем не менее, результаты 2-й фазы смогут определить, заслуживает ли это лекарство дальнейшего исследования, и, таким образом, перейти к фазе 3 клинических испытаний.

В зависимости от результатов, будет принято решение о том, следует ли продолжать следующий этап клинических испытаний. Подготовка к возможной фазе 3 уже идет полным ходом. Что будет оцениваться как критерий для перехода в фазу 3? Возможно, это будет параметр стадии фиброза измеряющийся FibroScan. Кроме того, в ходе первого этапа испытаний фазы 3 исследователи хотели бы знать больше об использовании нор-Урсо в сочетании с другими лекарственными средствами и их взаимодействий. Ожидается, что Фаза 3 также может включать участников из США и Канады, и, как ожидается, начнется в конце 2015 года.

Препарат, предназначенный для лечения редких заболеваний(Orphan Drug Designation)

В июле 2014 года, нор-Урсо был предоставлен обозначение «Orphan Drug» , и это отличная новость для ПСХ сообщества. Среди прочего, это означает, что фармацевтическая компания, которая владеет и разрабатывает нор-Урсо, Фальк Фарма, будет иметь патент на 11 лет вместо обычных 10 лет. Препаратами «Orphan Drug» пользуется меньшее число пациентов, поэтому фармацевтической компании требуется больше времени на возврат инвестиций. Продление патента на год является более привлекательным для фармацевтической компании в исследовании «Orphan Drug». Это просто факт жизни, экономический принцип.

На самом деле преимущества существуют для обоих, компаний и пациентов, в том, что лекарству придан статус «Orphan Drug». Ожидается, что проводить административное утверждение и другие формальности будет легче, экономя драгоценное время в процессе клинических испытаний. Кроме того, для некоторых правовых и научных выводов, которые должны быть достигнуты, порог у «Orphan Drug» ниже. Это ускоряет сложные и обязательные процедуры, связанные с разработкой лекарства, и препарат будет доступен для пациентов быстрее. Тем не менее, даже в случае если все пойдет хорошо, пройдет по крайней мере еще от 3 до 5 лет, прежде чем препарат будет доступен. Несмотря на то, что еще будет необходимо убедить власти, ожидается, что национальные больничные кассы будут включать нор-Урсо, благодаря статусу «Orphan Drug». Это, однако, будет зависеть от решения конкретного государства, и, вероятно, решения будут отличаться в разных странах.

Исследователей спросили, какой аспект не рассматривался в интервью и / или то, что они хотели бы добавить. Профессор, доктор Траунер сообщил, что будет тоже очень интересно узнать, как нор-Урсо повлияет на IBD(Синдром повышенной раздражимости кишки), так, как ожидается, препарат также будет влиять на иммунологические системы организма. Это может быть частью исследований в течение возможного этапа 3 клинических испытаний. Так ПСХ также несет повышенный риск развития рака желчного и желудочно-кишечного тракта, потенциальные анти-раковые защитные эффекты также будут изучены в будущем.
Доктор Халибасик хотела бы отметить, что некоторые пациенты находятся в отрицании их статуса ПСХ и она призывает всех больных заботиться о себе, про-активно участвовать в необходимых процедурах в соответствии с протоколом лечения ПСХ, такие как регулярные МРТ, и двухгодичные сканирования Dexa, а так же другие процедуры в соответствии с рекомендациями медиков.

Мы так же обсудили список “ПСХ пожеланий”, который команда Нор-Урсо была готова услышать. К ним относятся следующие пожелания:

• Опубликование научных версий адаптированных для широкого чтения

• Пожалуйста, всегда думайте о наших ПСХ детях

• Международный регистр пациентов: давайте сделаем чтобы это произошло!

• ПСХ-дружественная оценка MELD (хотя в Европе, благодаря особым правилам, оценка MELD немного лучше для европейских ПСХ пациентов. Например, засчитывается оценка MELD со времени последнего эпизода холангита)

Вывод

Команда Нор-Урсо делает прекрасные и перспективные исследования, и команда готова информировать ПСХ-сообщества о ходе испытаний. В настоящее время пока еще слишком рано озвучивать конкретные выводы, и все с нетерпением ждут окончательных результатов этапа 2, ожидаемых летом 2015 года. Вполне вероятно, что будут клинические испытания 3-й фазы в Европе и Северной Америке. Статус «Orphan Drug» является полезным для фармацевтических компаний, исследователей и пациентов.

Особая благодарность проф. Траунеру и д-р Халибасик.

Эпилог

Желчная кислота человека состоит из различных желчных кислот, 2% из которых является УДХК. Желчные кислоты человека, в основном представлены хенодезоксихолевой кислотой и желчной кислотой. Компонент урсодезоксихолевой кислоты отвечает среди прочего за поток желчи. У медведей основным компонентом желчной кислоты является УДХК(до 40%). Поэтому исследователи решили сделать синтетический вариант этой медвежьей желчи, которую навали УРСО (‘Ursus ” на латыни = медведь)

 

Глоссарий
Список терминологии, используемой в этой статье с сопровождающим определений.
АИГ Аутоиммунный гепатит

AP / AP значение щелочной фосфатазы; фермент (человека) тела / один из LFT, измеренная
Билирубин (~ уровень) Желтый пигмент, производящихся в основном в желчи и крови и вызывая желтуху, если накоплено в избытке. Анализ крови показывает уровень билирубина.

CF – Муковисцидоз

Холестаз = полное или частичное прекращение потока желчи

Dexa Scan Dual Energy X-абсобциометрия – измерение плотности костной ткани, чтобы определить, есть ли “потеря костной ткани” (остеопороз)

FibroScan – техника используемая для оценки фиброза печени без хирургического исследования

IBD – Воспалительные заболевания кишечника

PBC – первичный билиарный цирроз печени, заболевания печени

Оригинал (английский) статья был проверена и одобрена
Профессором, доктором Траунером и д-р Е. Халибасик
Автор: Марлен K
Редактор: Valmae Y
Переводчик: Борис В.

Эта статья может свободно использоваться при условии:
1) упоминание ссылки на статью ПСХ пациентов Европа (PSCPatientsEurope.org)
2) Копия отсылается на ссылку / печатный экземпляр ПСХ пациентов Европе

Мы будем собирать все данные о распространении этой статьи и поддерживать обратную связь, чтобы объединить команду нор-Урсо, а также других исследователей из других заинтересованных сторон. Это будет способствовать в нашем стремлении иметь версию широко доступную для общественности.

Если у вас есть вопросы или замечания к этой статье, пожалуйста, напишите info@pscpatientseurope.org.

Вам понравилось эта статья? Мы были бы признательны, если бы вы поставили «лайк» фейсбук странице PSC Patients Europe , а также отправили пост с вашим сообщением. Мы будем информировать команду Нор-УРСО о вашей обратной связи и лайках!

Вы хотите больше узнать о:
• Клинических испытаниях реестра США (в том числе краткий обзор критериев включения / исключения для клинических испытаний)
• Узнать о клинических испытаниях
• Нор-Урсо Orphan Drug
• Группе PSC Пациенты Европа
• Использование патентной 24-нор-УДХК
• Командe Нор-Урсо

Facebook группы:

PSC en AIH (overlap) Nederlandstalig (Dutch),

PSC-Support (FB Primary Sclerosing Cholangitis & Transplant Support) (English)

 Primær Skleroserende Cholangitt (PSC) / Primær Billiaer Cirrhose (PBC) (Norwegian).
Отдельное спасибо тем, кто голосовал на различных форумах Facebook и тем, кто послал свои вопросы.