Interjú Dr. Trauner Professzorral és Nor-urso Csapatával a Bécsi Orvosi Egyetemen (Ausztria)

Az alábbi cikket az átlagolvasók számára írtuk. Előfordulhat azonban, hogy egyes bekezdések nyelvezete nagyon szakmai és olvasásuk nehéz. Úgy döntöttünk, hogy a cikket változtatás nélkül megjelentetjük, mivel vannak olyan olvasók, akik mélyreható ismereteket kívánnak szerezni a gyógyszerek hatásmechanizmusairól és a gyógyszerfejlesztésről, mások pedig egyszerűen átugorhatják ezeket a specifikus bekezdéseket és olvashatnak tovább anélkül, hogy elmulasztanának valamely elengedhetetlen információt. A Nor-urso Csapat volt szíves vizuális példákkal is szolgálni, amelyek elősegítik a szöveg jobb megértését. Ugyancsak ennek érdekében a szerző alpontokat is hozzáadott, és beillesztett egyes szinonimákat (= szinonima), valamint a cikk végén egy szószedetet is.

Nor-ursodeoxycholsav (nor-urso): A PSC-betegek körében sokan hallották már ennek az esetleges új gyógyszernek a nevét, de mi is ez az új gyógyszer és hogyan működik?

Először is, a PSC Patients Europe (PSC-betegek európai szervezete) utánajárt, hogy a PSC-betegek mit szeretnének megtudni a nor-urso gyógyszerről. Több mint 3000 PSC fórumtag számára adtak lehetőséget világszerte különböző Facebook fórumokon, ahol feltehették kérdéseiket a nor-urso kapcsán. Összesen 60 szavazó vett részt az Egyesült Királyságból, Hollandiából, az USA-ból és Ausztráliából, 7 hozzászólás és számos lájkolás érkezett, aminek eredményeként tíz további kérdést adtak hozzá az interjúhoz.

Dr. Michael Trauner a Bécsi Orvosi Egyetem (Ausztria) Gasztroenterológiai és Hepatológiai Tanszékén a Gasztroenterológia és Hepatológia Professzora és Elnöke. Megtiszteltetés volt számomra, hogy lehetőségem nyílt interjút készítenem Dr. Trauner professzorral és csapata tagjaival. Egy napsütéses szeptemberi délutánon ellátogattam a Bécsi Orvosi Egyetemre, hogy interjút készítsek velük. A kórház, ahol a kutatást folytatják, igen kényelmes helyen, közvetlenül a metrómegálló mellett található. A két 21 emeletes toronyház egyikében található az európai májkutatások legfőbb bázisa. Az ingatlan olyan óriási kiterjedésű, hogy szinte egy egész utcát elfoglal Bécs belvárosában.

A szívélyes fogadtatás Dr. Trauner professzor (a nor-urso három feltalálójának egyike) és Dr. Emina Halilbasic részéről nagyszerű kezdés volt ahhoz, hogy további információt szerezzek az ígéretes nor-urso gyógyszer fejlesztéséről, amely jelenleg a II-es fázisnál tart. És bár nem lehet még konkrét következtetést levonni ebből a fázisból, kimondottan érdekes volt közelebbi részleteket megismerni a nor-urso hátterével kapcsolatban, a ritka betegségek gyógyszereként való minősítés kihatásáról, valamint általánosságban a klinikai vizsgálatokra vonatkozólag.

 

A gyógyszer: nor-urso

A legtöbb PSC-beteg (PSC: primér szklerotizáló cholangitis, azaz hegesedéssel járó epeúti gyulladás) ismeri és gyakran használja az UDCA betűszót (az ursodeoxycholsav angol nevének rövidítése), amit „urso” néven is említenek. Nehéz azonban megérteni, hogy mit is takar a ‚nor’ az új gyógyszer nevében. Szakcikkekben gyakran találkozunk a ‚24-nor-ursodeoxycholsav’ hivatkozással is. Mint megtudtam, egyszerűen fogalmazva a nor-urso és az urso hatóanyagának összetétele szinte azonos.
Így a nor-urso is egy epesavat képvisel, mint az urso, azzal a különbséggel, hogy a nor-urso esetében ‚a 24. szénelem a két társult hidrogénatommal’ (más néven metilén) hiányzik az ursodeoxycholsav oldalláncának kémiai összetételéből. A kémiai nomenklatúrában (= terminológia), a nor- előtagot használják olyan szerkezeti analógia elnevezésekor, amely egy szülő-vegyületből származik egy szénatom és az ahhoz társuló hidrogénatomok eltávolítása révén. Ezért ennek az epesavnak a megnevezése ‚24-nor-ursodeoxycholsav’.
Ily módon a klinikai vizsgálatokban használt aktív gyógyszer szintetikusan előállított epesavat testesít meg, amely a széles körben használt urso kémiai szerkezetétől kis mértékben tér el, s ebből adódik a terápiás tulajdonságaik közötti különbség (lásd: 1. Ábra).

1. Ábra: Kémiai különbségek az urso és a nor-urso között

A ‚non-urso’ hatásmechanizmusa összetett, és a kutatók – egereken végzett kísérletek alapján – feltételezik, hogy az ursóhoz képest különböző további hatásai is vannak:

  • Először is, a többi epesavhoz képest – az ursót is ideértve – a nor-urso nagyobb mértékben hidrofil. A hidrofil vegyületek vízben oldódásra hajlamosak.
    (Ezzel szemben a hidrofób vegyületek természetes módon taszítják a vizet, cseppek kialakulását okozva, ezek hidrofóbként ismertek). Általánosságban az epesavak toxicitása – tisztítószerekként – annál nagyobb, minél nagyobb mértékű a víztaszító képességük. Hidrofil képességének köszönhetően a nor-urso folyékonyabbá teszi az epét és a többi epesavnál kevésbé mérgező.
  • A nor-urso továbbá fokozza az epeáramlást. A legtöbb PSC-beteg tudja, hogy az urso megkönnyíti az epeáramlást, „öblíti az epeutakat”. Ez még inkább így van a nor-urso esetében. Az utóbbi részben felszívódik az epevezeték sejtjeiben és visszatér a májsejtekbe. A vegyületnek ez a körforgása a májban más néven ‚kolehepatikus söntölés’. Minél kevesebb a sav a májban, annál kisebb lesz a máj károsodása.
  • Ezen felül a nor-urso a várakozások szerint az epesavak ártalmas és mérgező anyagainak eltávolítására (a detoxifikálásra) is kedvező hatással lesz. A ‚kolehepatikus söntölés’ lehetővé teszi a gyulladt epevezetékek megcélzását  és serkenti a bikarbonát kiválasztást is, ez által a bikarbonát mechanizmus helyreállítását és az epevezeték laphámsejteinek védelmét más mérgező epesavakkal szemben (lásd: 2. Ábra).

2. Ábra: A nor-urso hatásmechanizmusa

Mindeddig még nem bizonyított a nor-urso preklinikai értékelések során észlelt összes hatása a PSC-betegekben, és a jelenleg folyamatban lévő klinikai vizsgálatok választ adhatnak néhány kérdésre. Az eddigi adatok szerint a nor-urso várhatóan csökkenti majd a sárgaságot, a fibrózist és a cholangitis rohamok előfordulási gyakoriságát. A kutatók ugyancsak vizsgálják a nor-urso hatását a pruritusra (= viszketés) és az általános jó közérzetre, validált kérdőívek segítségével. A későbbiekben lefolytatandó vizsgálatokban fel kell mérni a nor-urso fáradtságérzetre (= fáradtság) és ezzel párhuzamosan a javult májfunkcióra gyakorolt előnyös hatásait.

Jelenleg a nor-urso hatását PSC-ben és kis epeúti PSC-ben szenvedő felnőtteken vizsgálják, a betegség korai szakaszában. A gyógyszert azonban még nem tesztelték előrehaladott májbetegségben (májzsugorban és domináns epeúti stenosisban) szenvedő betegeken és gyermekeken sem, így a kutatók jelenleg még nem tudják igazolni annak alkalmazását ebben a betegpopulációban. Teljes kidolgozását követően a gyógyszer világszerte elérhető lesz tabletta formában, és a megfelelő dózist naponta egyszer kell majd bevenni. A Nor-urso Csapat arra a felvetésre, hogy mérlegelik-e a gyógyszert folyadék formában – ami előnyösebb lenne sok PSC-beteg számára, akik nyelési nehézséggel küzdenek -, azt a magyarázatot adta, hogy a fejlesztésnek ebben a korai szakaszában még nem tudni, hogy ez járható út lenne-e.

Úgy tűnik, a vegyület jól tolerálható. Azonban ahhoz, hogy jobban megismerjék biztonságosságát és tolerálhatóságát, a klinikai vizsgálat végéig várni kell. Túl korai lenne még annak megállapítása is, hogy a nor-urso milyen előnyökkel jár más, kapcsolódó betegségek tekintetében, de a kutatók óvatosan megemlítették, hogy ha a nor-urso működik, az hasznára lehet azoknak a betegeknek is, akik más cholestaticus (=epeúti) betegségben szenvednek – például PBC (primer biliaris cirrhosis), CF (cisztás fibrózis) – és azoknak a betegeknek, akiknél AIH (autoimmun hepatitis) overlap szindróma is fennáll.

A klinikai vizsgálat

A klinikai vizsgálatok 4 fázisból állnak:

Fázis

Időtartam

Résztvevők száma

Hozzávetőleges sikerarány

I.

Több hónap

20 – 80

70%

II.

Két év

100 – 300

33%

III.

1 – 4 év

1000 – 3000

30%

IV.

1 év

Több ezer

70 – 90%

A nor-urso vizsgálat jelenleg a II. fázisban van, és Európa 12 országában, 45 vizsgálóközpontban folyik. A vizsgálatban való részvételre csak azokat a betegeket veszik számításba, akiknél nincs domináns stenosis, mivel a nor-urso hatására fokozódik az epeáramlás és figyelembe kell venni az epevezetékek túlterhelődését az epevezeték szűkülete feletti szakaszon. Azonban az epevezeték mechanikus obstrukcióját követően egereken végzett legújabb kísérletek eredményei szerint nem áll fenn ilyen veszély, és a jelek arra mutatnak, hogy a nor-urso biztonságos lehet még a domináns stenosis jelenlétében is. A szigorú betegbevonási kritériumok között szerepel: 1) igazolt PSC-diagnózis, 2) a normál érték másfélszeresét meghaladó AP érték, 3) bilirubinszint 3 mg/dl alatt (= 51 µmol/l. Az átváltási tényező µmol/l – mg/dl: 17.1. A normál referenciaérték felső határa vérmintákban: 26 µmol/l – szerkesztő megjegyzése). Minden negyedik beteg placebót kap a klinikai vizsgálat során.

Dr. Trauner professzor és csapata más európai központokkal közösen még folytatják a betegek bevonását ennek a klinikai vizsgálatnak a II. fázisába, amely 2015 tavaszán zárul. A klinikai vizsgálat már jól halad, és a végleges eredmények 2015 első felében várhatók.

Fontos megjegyezni, hogy mivel a betegeket alaposan választják ki, előfordulhat, hogy az eredmények elfogultak és nem feltétlenül reprezentálják az összes PSC-beteget. Azonban az eredmények fogják meghatározni azt, hogy érdemes-e tovább vizsgálódni, azaz továbblépni a III. fázisba.

Az eredményektől függően fogják eldönteni, hogy továbblépnek-e a klinikai vizsgálat következő fázisába. Az esetleges III. fázisra való előkészületek már teljes sebességgel zajlanak a színfalak mögött. Az egyik megfontolandó dolog, hogy milyen eredményt tartanak majd elfogadhatónak. Az eshetőségek között szerepel, hogy a fibroscannel mért fibrózis mértéke értékes paraméternek tekinthető a III. fázishoz. Továbbá a III. fázis során a kutatók szeretnének többet megtudni a nor-urso más gyógyszerekkel együttesen történő alkalmazásáról és azok kölcsönhatásairól. A várakozások szerint a III. fázisban bevonnak majd amerikai és kanadai résztvevőket is, és ez várhatóan 2015 végén fog kezdődni.

Ritka betegségek gyógyszere jelölés

2014 júliusában a nor-urso megkapta az Európai Bizottság ‚ritka betegségek gyógyszere’ megjelölését (hivatalos néven ‚Ritka betegség megjelölés’), ami nagyszerű hír volt a PSC közösség számára. Ez többek között azt jelenti, hogy a gyógyszervállalat, amely a nor-urso tulajdonosa és kifejlesztője, a Falk Pharma, a szokásos 10 év helyett 11 évig lesz a szabadalom tulajdonosa. A ritka betegségek gyógyszereit nagyon kevés beteg alkalmazza. Emiatt a gyógyszercég befektetésének megtérülése hosszabb időt vesz igénybe. A szabadalom egy éves meghosszabbításával vonzóbbá válik a gyógyszercégek számára a ritka betegségek gyógyszereinek kutatása. Ez a való élet, egy gazdasági alapelv
Valójában mind a vállalatok, mind a betegek számára előnyös a ritka betegségek gyógyszere besorolás megléte. A várakozások szerint a közigazgatási jóváhagyás és egyéb formalitások egyszerűsödnek, és ez által értékes idő takarítható meg a klinikai vizsgálatok folyamatában. Továbbá bizonyos jogi és tudományos végcélok tekintetében alacsonyabb a minimális követelmény. Felgyorsítja a gyógyszerfejlesztéssel járó bonyolult és kötelező folyamatokat és a gyógyszer hamarabb válik elérhetővé a betegek számára. Azonban még akkor is, ha minden rendben zajlik, legalább 3 – 5 évig fog tartani, mire a gyógyszerek elérhetővé válnak. Annak ellenére, hogy a hatóságokat még meg kell győzni, a várakozások szerint az országos egészségbiztosítás fedezni fogja a nor-urso gyógyszert, hála a ritka betegségek gyógyszere besorolásnak. Ez azonban az országos határozatok függvénye lesz és valószínűleg eltérő lesz a különböző országokban.

A kutatókat megkérdeztük arról, hogy melyik szempontra nem tért ki az interjú, illetve van-e valami hozzátennivalójuk. Dr. Trauner professzor kijelentette, hogy őt is nagyon érdekelné, hogy a nor-urso kihatással lesz-e az IBD-re, mivel a gyógyszer a várakozások szerint ugyancsak kihat majd a szervezet immunrendszerére. Elképzelhető, hogy ez része lesz a klinikai vizsgálat esetleges III. fázisa során végzett kutatásnak. Mivel a PSC az epeutak és az emésztőrendszer rákos megbetegedésének fokozott kockázatával is jár, a lehetséges rák elleni védőhatásokat is vizsgálni fogják a közeljövőben.

Dr. Halilbasic szeretne rámutatni, hogy egyes betegek tagadják PSC státuszukat, és őket szeretné arra ösztönözni, hogy óvják az egészségüket, proaktívan keresve a PSC protokoll szerinti szükséges vizsgálatokat, mint például a rendszeres MRCP-t, a félévente végzendő Dexa szűréseket, és egyéb, az egészségügyi szolgáltatók által javasolt lépéseket.

Arra is lehetőség nyílt, hogy megbeszéljük a ‚PSC Kívánságlistát’, ami iránt nagy volt az érdeklődés a Nor-urso Csapat részéről. A lista az alábbiakat tartalmazta:

·         A következő tudományos kiadványnak legyen a közember által is érthető változata

·         Kérjük, hogy mindig gondoljanak a PSC-ben szenvedő gyermekekre

·         Nemzetközi Betegnyilvántartás: jöjjön létre!

·         PSC-barát MELD pontrendszer (bár Európában – a kivételekre vonatkozó szabályok miatt – a MELD pontozási rendszer valamivel jobb az európai PSC-betegek számára. Például figyelembe veszik a legutóbbi cholangitis epizód MELD pontértékét).

Összefoglalás

A Nor-urso Csapat kiváló és ígéretes kutatást végez, és készséggel állnak a PSC-közösség rendelkezésére, hogy tájékoztatással szolgáljanak az folyamatról. Jelenleg még túl korai lenne konkrét következtetésekkel szolgálni, és mindenki feszülten várja a II. fázis eredményeit, amelyek legkésőbb 2015 nyarán lesznek elérthetők. Valószínű, hogy lesz III. fázisú klinikai vizsgálat Európában és Észak-Amerikában. A ritka betegség gyógyszere besorolási státusz előnyös lesz a gyógyszercégek, a kutatók és a betegek számára.

Külön köszönet Dr. Trauner professzornak és Dr. Halilbasic-nak.

Kiegészítő információ

A természetes humán epesav különböző epesavakból tevődik össze, amelyek 2%-a UDCA. A humán epesavakat főként a chenodeoxycholsav és a kólsav képviseli. Az UDCA összetevő többek között az epeáramlásért felel. Az összes medvefajnál a medve epesav fő összetevője az UDCA, amely 40%-ban medve epesavból áll. A kutatók ebből kiindulva döntöttek úgy, hogy létrehozzák ennek a medve epesavnak a szintetikus verzióját, ez az urso (‚ursus’ latin szó = magyarul medve)

Szószedet
A cikkben használt terminusok és azok magyarázata.

AIH                                        Autoimmun hepatitis

AP / AP érték                    Alkalikus foszfatáz; enzim az (emberi) testben / az egyik mért LFT

Bilirubin (~ szint)              Sárga festékanyag, amely különösen az epében és a vérben fordul elő és sárgaságot okoz, ha túlzott mértékben halmozódik fel. A vérvizsgálat mutatja a bilirubin szintet.

CF                                          Cisztás fibrózis

Cholestaticus                    Cholestasis = az epeáramlás részleges vagy teljes szupressziója

Detoxifikálás                     Méreg vagy toxikus anyag eltávolítása, vagy ennek hatása

Dexa szűrés                       Kettős Energiájú Röntgen Absorpciometria.
A csontsűrűséget méri a csontritkulás (osteoporosis) megállapítására

Fibroscan                            A máj merevségének felmérésére szolgáló módszer/gép, invazív vizsgálat nélkül

Fibrosis                                               Túlzott rostos kötőszövet termelődés egy szervben vagy szövetben

Genetikai kutatás            A humán DNS kutatása, hogy megismerjük, mely gének és környezeti tényezők járulnak hozzá a betegségekhez

Hatásmechanizmus        Specifikus biokémiai interakció, amelyen keresztül egy gyógyszer hatóanyaga kiváltja gyógyászati hatását.

Hidrofilicitás                      Vízben való oldódásra való hajlam

Hidrofób                             Vízben való oldódásra való hajlam hiánya

IBD                                        Inflammatory Bowel Disease (gyulladásos bélbetegség)

Immunrendszer               Biológiai szerkezetek és folyamatok rendszere egy szervezeten belül, amely véd a betegségek ellen

Laphámsejtek                   Az epevezeték laphámsejtjei azok a sejtek, amelyek az epevezetékeket építik fel és ebből következőleg a legfőbb válaszvonalat képviselik a szövet és az epe között.

LFT                                         Májfunkciós vizsgálat (Liver Function Test), gyakori vizsgálata máj működésének megállapítására (pl. ‚vérvizsgálat’)

MELD                                    Model for End-Stage Liver Disease (Végső fázisú májbetegség modellje)

Metilén-csoport              Metán eredetű két vegyértékű szénhidrogén csoport CH2

Nomenklatúra                  Terminológia

Paraméter, eredmény~               Az a szabály, amely eldönti, hogy valamit érdemes vagy nem érdemes megtenni

PBC                                       Primér Biliaris Cirrhosis, a máj megbetegedése

Placebo                               Szimulált vagy más módon orvosilag nem hatékony kezelés egy betegség kezelésére

Pruritus                               Viszketés

Ritka betegség gyógyszere minősítés    Az Európai Gyógyszerügynökség (European Medicines Agency, EMA) által használt minősítés. Részletekért kattintson a fenti linkre

Stenosis                              A test valamely átjárója keresztmetszetének szűkülete vagy elzáródása

Szabadalom                       Kizárólagos jogokkal rendelkezni egy adott ideig

UDCA                                   Ursodeoxycholsav

Vegyület                             (valami) létrehozása különálló dolgok kombinálása révén

———————————————————————————————————————————————————————————————-

A fenti cikk eredeti (angol) változatát ellenőrizte és jóváhagyta:
Dr. Trauner professzor és Dr. E. Halilbasic

Szerző: Marleen K
Szerkesztő: Valmae Y
Fordító: Ildikó S

Ez a cikk nem jogvédett, ha:

1)  Említést tesz egy cikkről, amelyet a PSC Patients Europe szervezet jelentetett meg (PSCPatientsEurope.org)

2)  A linket / nyomtatott verziót elküldik a PSC Patients Europe szervezethez

A cikk terjesztésére vonatkozó összes információt gyűjtjük, és a visszajelzést eljuttatjuk a Nor-urso Csapathoz és más kutatókhoz és érintett felekhez. Segíti majd erőfeszítéseinket, hogy közérthető változatokkal tudjunk szolgálni a szélesebb olvasóközönség számára.

Ha további kérdései vagy észrevételei vannak a cikkel kapcsolatban, kérjük, küldjön e-mailt az info@pscpatientseurope.org címre.

Tetszett a cikk? Örömmel fogadnánk, ha nyomna egy „lájkot“ a PSC Patients Europe Facebook oldalán, és megosztaná a cikket. Visszajelzéséről és „lájkolásáról“ értesíteni fogjuk a Nor-urso  Csapatot.

További ajánlott irodalom:

·         USA Klinikai Vizsgálati Regiszter (amely tartalmazza a klinikai vizsgálat befogadási/kizárási feltételeit)

·         Humán ritka betegség gyógyszere minősítés, EMA

·         Ismerkedjen a klinikai vizsgálatokkal

·         Nor-urso ritka betegség gyógyszere minősítés

·         PSC Patients Europe

·         Betegek által használt 24-nor-udca

·         Nor-urso Csapat

Facebook csoportok többek között:   PSC en AIH (overlap) Nederlandstalig (holland nyelven), PSC-Support (FB Primary Sclerosing Cholangitis & Transplant Support) (angol nyelven) és Primær Skleroserende Cholangitt (PSC) / Primær Billiaer Cirrhose (PBC)  (norvég nyelven).

Külön köszönet azoknak, akik szavaztak a különböző Facebook fórumokon és megosztották a kérdéseiket.