La colangite sclerosante primitiva (CSP) è fortemente associata con le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI). Sebbene l’associazione tra la CSP e le MICI sia ben nota, le cause di tale associazione sono ancora sconosciute. Si ritiene che la CSP e le MICI siano malattie genetiche complesse, provocate da una combinazione di fattori di rischio genetici e ambientali. La ricerca sul ruolo della genetica nello sviluppo della CSP ha evidenziato che alcuni loci di rischio genetico per le MICI sono associati anche con la CSP. Mentre stanno aumentando le conoscenze relative al ruolo della genetica nello sviluppo della CSP, sono ancora scarse quelle sui possibili elementi scatenanti ambientali.

Alcuni studi relativi alle MICI hanno evidenziato che il fumo e una precedente appendicectomia hanno un effetto protettivo contro lo sviluppo della rettocolite ulcerosa. È stato dimostrato che i parenti di primo grado di pazienti affetti dalla CSP presentano un maggior rischio di sviluppare la colangite sclerosante primitiva e la rettocolite ulcerosa. Finora non sono stati pubblicati studi su larga scala sul rapporto tra gli effetti di fumo e appendicectomia e il rischio di sviluppare la CSP.

I ricercatori che hanno partecipato a questo studio intendevano valutare i potenziali fattori di rischio ambientale per lo sviluppo della CSP all’interno di un ampio gruppo di pazienti affetti dalla CSP. I potenziali fattori di rischio studiati sono il fumo, una precedente appendicectomia, la familiarità per le MICI e le malattie autoimmuni del fegato, nonché la distribuzione geografica. Per analizzare tali fattori di rischio, i pazienti con CSP reclutati per questo studio sono stati confrontati con pazienti con MICI e con controlli sani. Attraverso questi gruppi di controllo, i ricercatori hanno potuto confrontare con quale frequenza ciascun gruppo fosse esposto a un determinato fattore di rischio e determinare così il rapporto tra il fattore di rischio e la malattia.

I partecipanti sono stati reclutati all’interno del progetto Epi PSC PBC, uno studio di coorte su larga scala condotto dal 1° gennaio 2008 al 31 dicembre 2011 su una popolazione di pazienti con CSP e colangite biliare primitiva nei Paesi Bassi. I partecipanti sono stati invitati a partecipare allo studio, fornire il consenso informato e completare un questionario con 10 domande relative al fumo, a appendicectomie precedenti e alla familiarità di primo grado per MICI e/o malattie autoimmuni del fegato.

In totale, 343 pazienti con CSP hanno acconsentito a partecipare allo studio e hanno completato il questionario; tra questi, 164 erano affetti anche da rettocolite ulcerosa e 50 dalla malattia di Crohn. Complessivamente, 340 pazienti con MICI e 232 controlli sani hanno partecipato allo studio e completato il questionario. I dati demografici evidenziano che il gruppo di pazienti con CSP di questo studio era rappresentativo della popolazione di malati di CSP dei Paesi Bassi. L’età mediana era pari a 48 anni e il 65% dei pazienti era di sesso maschile; nel gruppo di controllo MICI, l’età mediana era 43 anni e il 40% dei pazienti era di sesso maschile. Nel gruppo di controllo sano, l’età media era 55 anni e il 46% era di sesso maschile.

I pazienti con CSP sono stati divisi, in base alla presenza concomitante di una MICI, tra pazienti con rettocolite ulcerosa, pazienti con malattia di Crohn e pazienti senza MICI concomitante. A nessuno dei pazienti di controllo con MICI era stata diagnosticata una malattia epatica e gli esami epatici di routine presentavano valori normali.

Per distinguere i fattori di rischio per lo sviluppo della CSP dai fattori di rischio per le MICI, i pazienti con CSP e i controlli con MICI sono stati associati in base al tipo di MICI (rettocolite ulcerosa o malattia di Crohn): I pazienti con CSP e rettocolite ulcerosa sono stati confrontati con i pazienti di controllo con rettocolite ulcerosa, mentre i pazienti con CSP e malattia di Crohn sono stati confrontati con i pazienti di controllo con malattia di Crohn. I pazienti con CSP senza MICI sono stati analizzati separatamente e confrontati con i controlli sani.

I potenziali fattori di rischio per lo sviluppo della CSP, quali sesso, età, fumo, appendicectomia (rimozione chirurgica dell’appendice), familiarità per MICI e malattie autoimmuni del fegato, sono stati analizzati confrontando le frequenze relative (quanto spesso un fattore di rischio era presente nel gruppo CSP-MICI rispetto al gruppo di controllo MICI e nel gruppo CSP senza MICI rispetto al gruppo di controllo sano).

I ricercatori hanno evidenziato i seguenti risultati.

Fumo:

Il gruppo di pazienti con CSP comprendeva meno fumatori rispetto al gruppo di controllo sano. Simile era la situazione nel sottogruppo di pazienti con CSP senza MICI rispetto ai controlli sani.

Confrontando i pazienti del gruppo CSP-rettocolite ulcerosa con il gruppo di controllo con rettocolite ulcerosa, questo secondo gruppo comprendeva più fumatori rispetto al primo gruppo. Risultati simili sono stati osservati confrontando il gruppo CSP-malattia di Crohn con il gruppo di controllo con malattia di Crohn. Il fumo era associato significativamente con un rischio inferiore di sviluppare la CSP sia nei pazienti con rettocolite ulcerosa sia in quelli con malattia di Crohn.

Questo è lo studio caso-controllo su più ampia scala a dimostrare che il fumo è indipendentemente associato con un rischio inferiore di sviluppare la CSP, in accordo con gli studi precedenti. I ricercatori hanno evidenziato che i risultati del loro studio coincidono con quelli di un recente studio di Eaton et al., dal quale è emerso che il fumo protegge dallo sviluppo della CSP nei pazienti con CSP e MICI ma non nei pazienti con CSP senza MICI. I risultati suggerirebbero che l’associazione tra fumo e CSP deriva da uno specifico genotipo e dal corrispondente fenotipo CSP-MICI.

Il modo in cui i meccanismi sottostanti al fumo influenzino lo sviluppo (patogenesi) della CSP o delle MICI non è ancora noto. Nel tabacco sono presenti più di 4000 sostanze chimiche e la nicotina è la più studiata tra queste. La nicotina stimola degli specifici recettori nel sistema nervoso centrale e in altre parti del corpo, che possono provocare la sensibilizzazione di un determinato percorso anti-infiammatorio, il percorso anti-infiammatorio colinergico.

Sebbene non siano stati studiati gli effetti del fumo nella progressione della CSP, nei pazienti con CSP il fumo è stato associato con uno stadio avanzato della malattia alla presentazione. Questo potrebbe suggerire che, sebbene il fumo sia associato con un rischio inferiore di sviluppare la CSP, potrebbe accelerare l’evoluzione della malattia quando è presente una fibrosi epatica.

Appendicectomia:

L’appendicectomia ha la stessa incidenza tra i pazienti con CSP e i controlli sani, mentre un maggior numero di pazienti con CSP e rettocolite ulcerosa è stato sottoposto ad appendicectomia rispetto ai controlli con rettocolite ulcerosa. Molti studi hanno evidenziato un effetto protettivo dell’appendicectomia dallo sviluppo della rettocolite ulcerosa e questo studio supporta tali risultati. Tuttavia non è stata riscontrata alcuna associazione tra l’appendicectomia e lo sviluppo della CSP, un risultato in linea con un’estesa meta-analisi di quattro studi che non hanno dimostrato alcuna associazione. La maggiore incidenza dell’appendicectomia nel gruppo CSP-rettocolite ulcerosa rispetto al gruppo di controllo per rettocolite ulcerosa indica che l’appendicectomia potrebbe essere un fattore di rischio per lo sviluppo della CSP nei pazienti con rettocolite ulcerosa.

Il motivo per cui l’appendicectomia incide sul rischio di sviluppare la rettocolite ulcerosa è oggetto di ricerca da molti anni. Uno studio su larga scala di Anderson et al. suggerisce che più probabilmente è l’infiammazione prolungata dell’appendice (causa della sua rimozione) a provocare l’effetto protettivo, e non l’assenza dell’appendice in seguito all’appendicectomia.

Familiarità:

Il 10% dei pazienti con CSP e rettocolite ulcerosa e il 17% del gruppo di controllo con rettocolite ulcerosa avevano una familiarità di primo grado per MICI, mentre non è stata riscontrata alcuna differenza tra i pazienti con CSP e malattia di Crohn e il gruppo di controllo con malattia di Crohn. La familiarità per MICI non era un fattore di rischio indipendente per la CSP in nessuno dei sottogruppi di pazienti con CSP e MICI.

Le malattie autoimmuni del fegato erano più prevalenti nelle famiglie di pazienti con CSP e malattia di Crohn rispetto alle famiglie dei controlli con malattia di Crohn. I numeri erano tuttavia molto ridotti.  Le famiglie dei pazienti con CSP e rettocolite ulcerosa presentavano un’incidenza delle malattie autoimmuni del fegato simile a quella delle famiglie dei pazienti con rettocolite ulcerosa.

Distribuzione geografica:

La distribuzione geografica dei pazienti con CSP era bilanciata in tutta la loro area di provenienza; questo dato suggerirebbe che l’ambiente di residenza non ha un ruolo nello sviluppo della CSP.

Conclusioni

I ricercatori hanno concluso che in uno studio di coorte basato su popolazione, su larga scala, relativo alla CSP, il fumo è associato con un rischio inferiore di sviluppare la CSP, indipendente dall’effetto protettivo del fumo per la rettocolite ulcerosa, mentre l’appendicectomia non è un fattore di rischio indipendente per la CSP.

Glossario

Basato su popolazione: Espressione usata tradizionalmente per descrivere uno studio che coinvolge una “popolazione generale” definita, ad esempio un gruppo di persone con CSP.

Coorte: è un gruppo di soggetti che hanno sperimentato un particolare evento o sofferto di una determinata malattia in uno specifico arco temporale

Fenotipo: l’espressione di uno specifico tratto basato su influenze genetiche e ambientali

Genotipo: una combinazione di geni in un locus specifico o una specifica combinazione di loci

Loci: (pl) Locus: In genetica, i loci sono le posizioni, all’interno di un cromosoma, di particolari geni che sono più comuni in una malattia rispetto ai controlli

Mediana: Il valore che occupa il posto centrale all’interno di una distribuzione, al di sopra e al di sotto del quale si trova lo stesso numero di valori.

Patogenesi: Il meccanismo biologico (o anche meccanismi) che porta all’insorgere di una malattia

Studio caso-controllo: Uno studio che confronta i pazienti con una determinata malattia o esito con dei pazienti che non presentano tale malattia o esito, effettuando analisi retrospettive che confrontano con che frequenza ciascun gruppo è stato esposto a un fattore di rischio, per determinare il rapporto tra il fattore di rischio e la malattia

(https://himmelfarb.gwu.edu/tutorials/studydesign101/casecontrols.html)

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L’autrice di questa versione dell’articolo è la Dott.ssa Valmae Ypinazar (PhD), Senior Research Fellow, Griffith University, Southport, Queensland, Australia.

Traduzione: Valentina Turra

Giugno 2016

La versione originale (in lingua inglese) di questo articolo è stata controllata e approvata dalla Dott.ssa E.M.G de Vries e dalla Dott.ssa K. Boonstra.

Questa versione si basa sull’articolo completo:

Fattori di rischio per la colangite sclerosante primitiva

Kirsten Boonstra1*, Elisabeth M. G. de Vries1*, Nan van Geloven 2, Karel J. van Erpecum 3, Marcel Spanier 4, Alexander C. Poen 5, Carin M. van Nieuwkerk 6, Ben J. Witteman 7, Hans A. Tuynman 8, Anton H. Naber 9, Paul J. Kingma 9, Ulrich Beuers 1 and Cyriel Y. Ponsioen 1 on behalf of the Epi PSC PBC Study Group

1 Dipartimento di Gastroenterologia ed Epatologia, Academic Medical Center, Amsterdam, Paesi Bassi; 2 Reparto di Ricerca clinica, Academic Medical Center, Amsterdam, Paesi Bassi; 3 Dipartimento di Gastroenterologia ed Epatologia, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Paesi Bassi; 4 Dipartimento di Gastroenterologia ed Epatologia, Rijnstate Hospital, Arnhem, Paesi Bassi; 5 Dipartimento di Gastroenterologia ed Epatologia, Isala Clinics, Zwolle, Paesi Bassi; 6 Dipartimento di Gastroenterologia ed Epatologia, VU Medical Center, Amsterdam, Paesi Bassi; 7 Dipartimento di Gastroenterologia ed Epatologia, Gelderse Vallei Hospital, Ede, Paesi Bassi; 8 Dipartimento di Gastroenterologia ed Epatologia, Medical Center Alkmaar, Alkmaar, Paesi Bassi; 9 Dipartimento di Gastroenterologia ed Epatologia, Tergooiziekenhuizen, Hilversum/Blaricum, Paesi Bassi

*Questi autori hanno contribuito in misura equivalente all’articolo.

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