Intervista con il prof. Trauner e il team Nor-urso alla Facoltà di Medicina dell’Università di Vienna (Austria)

Pur avendo intento divulgativo, alcuni paragrafi del presente articolo potrebbero risultare alquanto ‘tecnici’ e di difficile lettura. Abbiamo ugualmente deciso di pubblicarlo nella sua forma originale perché vi sono lettori interessati ad acquisire conoscenze approfondite sui meccanismi relativi ai farmaci e allo sviluppo farmacologico, mentre gli altri potranno tranquillamente saltare tali passaggi per continuare nella lettura senza peraltro perdere informazioni indispensabili. Il team Nor-urso è stato così gentile da mettere a nostra disposizione le immagini a corredo del testo per facilitarne la comprensione. Per questo motivo l’autrice ha anche aggiunto alcuni sottoparagrafi, inserito alcuni sinonimi (= sinonimo) e un glossario alla fine dell’articolo.

Acido nor-ursodesossicolico (nor-urso): Nel mondo della PSC, molti hanno sentito parlare di questo nuovo farmaco virtuale, ma cos’è e come funziona esattamente?

La premessa da fare è che PSC Patients Europe si è rivolta direttamente ai malati di PSC per scoprire cosa vorrebbero sapere sul nor-urso, offrendo a oltre 3000 membri del forum PSC di tutto il mondo la possibilità di postare domande su questo acido nei diversi forum di Facebook. Hanno risposto 60 soggetti provenienti da Regno Unito, Paesi Bassi, USA e Australia, con 7 post e molti Mi piace, i cui commenti hanno generato altre dieci domande per l’intervista.

Il prof. Michael Trauner (M.D.) è professore in medicina e titolare della Cattedra di gastroenterologia ed epatologia presso la Divisione di gastroenterologia ed epatologia della Facoltà di medicina dell’Università di Vienna. Onorato di avere la possibilità di intervistare il prof. Trauner e i membri della sua équipe, un pomeriggio assolato di settembre sono andato alla Facoltà di medicina dell’Università di Vienna per incontrarli. L’ospedale in cui è condotta questa ricerca è molto comodo, trovandosi vicino a una fermata della metropolitana. In una di queste due torri da ventuno piani batte il cuore pulsante della ricerca epatologica europea. Gli spazi sono talmente grandi da occupare quasi un intero isolato al centro di Vienna.

Il caloroso benvenuto riservatomi dal prof. Trauner (uno dei tre inventori del nor-urso) e dalla dr.ssa Emina Halilbasic ha posto delle ottime basi per acquisire maggiori informazioni sul promettente lavoro di sviluppo dell’acido nor-urso, attualmente in fase 2. Pur non essendo ancora possibile trarre conclusioni certe dall’attuale fase di sperimentazione, è stato comunque molto interessante ricevere maggiori informazioni specifiche sul background del nor-urso, sugli effetti del conferimento della qualifica di medicinale orfano e sugli studi clinici in generale.

 

Il farmaco: nor-urso

La maggior parte dei malati di PSC conosce, e spesso utilizza, l’UDCA (acido ursodesossicolico), noto anche come “urso”. Non è però altrettanta immediata la comprensione del prefisso ‘nor’ aggiunto a questo nuovo composto. Negli articoli troviamo spesso rimandi all’acido 24-nor-ursodesossicolico. In buona sostanza, la composizione della sostanza attiva del nor-urso è pressoché identica all’urso.
Ciò significa che anche il nor-urso è un acido biliare come l’urso — con la differenza che nel nor-urso manca il ‘24° atomo di carbonio accompagnato da due atomi d’idrogeno’ (chiamato gruppo metilenico) nella composizione chimica della catena laterale dell’acido ursodesossicolico. Nella nomenclatura (= terminologia) chimica, il prefisso nor- viene anteposto al nome di un analogo strutturale derivabile da un composto d’origine tramite la rimozione di un atomo di carbonio accompagnato dai relativi atomi d’idrogeno. Ecco perché questo acido biliare viene chiamato ‘acido 24-nor-ursodesossicolico’.
La sostanza attiva utilizzata nei trial (= studi) clinici rappresenta quindi un acido biliare di sintesi che, rispetto al più diffuso urso, presenta una piccola variazione nella struttura chimica che produce una differenza nelle rispettive proprietà terapeutiche (vedi Figura 1).

Figura 1: Differenze chimiche fra urso e nor-urso

Il meccanismo d’azione del nor-urso è complesso: in base a studi condotti su topi, i ricercatori ipotizzano che possieda svariati effetti in più rispetto all’urso:

·                Innanzitutto, il nor-urso è più idrofilo degli altri acidi biliari, urso compreso.
I composti idrofili sono quelli che tendono a sciogliersi in acqua (= idrosolubili), mentre i composti che tendono a respingere l’acqua, provocando la formazione di goccioline, sono chiamati idrofobi. In generale, la tossicità degli acidi biliari, che fungono da detergenti, aumenta in maniera proporzionale alla loro idrofobia. Grazie alle sue caratteristiche idrofile, il nor-urso aumenta la fluidità della bile ed è meno tossico degli altri acidi biliari.

·                Il nor-urso accresce anche il flusso biliare.
La maggior parte dei malati di PSC sa che l’urso fluidifica la bile, “irrigando” il sistema biliare. Questa proprietà è ancora più accentuata nel nor-urso. Quest’ultimo viene infatti parzialmente riassorbito dalle cellule delle vie biliari e rientra negli epatociti (= cellule epatiche). Tale ciclaggio del composto all’interno del fegato è noto come ‘shunt cole-epatico’. Minore è la presenza di acidi epatici, minori saranno i danni recati al fegato.

·                Il nor-urso dovrebbe inoltre influire positivamente sulla rimozione di sostanze nocive e tossiche dagli acidi biliari (detossificazione).
Lo ‘shunt cole-epatico’ consente un targeting duttulare verso le vie biliari infiammate, stimolando anche la secrezione di bicarbonato per ripristinarne il velo che protegge le cellule epiteliali delle vie biliari da altri acidi biliari tossici (vedi Figura 2).

Figura 2: Meccanismi d’azione del nor-urso

 Rimane ancora da stabilire se tutti gli effetti del nor-urso riscontrati negli esperimenti pre-clinici valgano anche per i soggetti affetti da PSC: le risposte ad alcune di queste domande potrebbero venire dagli studi clinici attualmente in corso. In base ai dati esistenti, il nor-urso dovrebbe ridurre l’ittero, la fibrosi e il numero di attacchi di colangite. Servendosi di questionari validati, i ricercatori stanno anche verificando gli effetti del nor-urso sul prurito e sullo stato di benessere in generale. Gli studi futuri dovrebbero esaminare se il nor-urso possa migliorare l’astenia (= affaticamento), oltre alla funzionalità epatica.

Al momento il nor-urso viene sperimentato su soggetti adulti affetti da PSC o PSC dei piccoli dotti nella fase iniziale della malattia. Il farmaco non è stato invece provato su pazienti affetti da epatopatia in stadio avanzato (pazienti affetti da cirrosi epatica o stenosi dominanti delle vie biliari) né su pazienti pediatrici, perciò i ricercatori non sono attualmente in grado di confermarne l’impiego su queste sottopopolazioni di pazienti. Una volta pienamente sviluppato, il farmaco sarà commercializzato in tutto il mondo sotto forma di pillole con posologia d’assunzione una volta al dì. Al team Nor-urso è stato domandato se fosse stata presa in considerazione anche un’eventuale preparazione liquida del farmaco, la cui somministrazione risulterebbe più pratica per alcuni soggetti PSC con difficoltà di deglutizione, ma il team ha spiegato che si è ancora a uno stadio di sviluppo troppo iniziale per dare delle indicazioni in tal senso.

Il composto sembra venire ben tollerato. Per acquisire maggiori conoscenze sul suo profilo di sicurezza e tollerabilità sarà tuttavia necessario completare il trial clinico. Pur essendo ancora troppo presto per determinare i benefici del nor-urso per altre patologie correlate, i ricercatori hanno cautamente accennato al fatto che, se dovesse funzionare, il nor-urso potrebbe recare vantaggi anche ai pazienti affetti da altri disturbi colestatici quali PBC, CF e ai pazienti con AIH concomitante.

Il trial clinico

I trial clinici si articolano in 4 fasi:

Fase

Durata

Numero di partecipanti

Percentuale approssimativa di successo

1

Alcuni mesi

20 – 80

70%

2

Fino a 2 anni

100 – 300

33%

3

Da 1 a 4 anni

1.000 – 3.000

30%

4

1 anno

Migliaia

70-90%

Lo studio sul nor-urso, attualmente in fase 2, viene condotto in 45 centri di 12 Paesi europei. Per il trial sono stati presi in considerazione solamente pazienti privi di stenosi dominante, nel timore che il nor-urso, provocando un aumento del flusso biliare, possa sovraccaricare l’apparato biliare a monte della stenosi. Nuovi risultati sperimentali su topi affetti da un’ostruzione meccanica delle vie biliari hanno fugato questo timore, suggerendo invece che il nor-urso potrebbe essere utilizzato senza rischi anche in presenza di stenosi dominante. I criteri di selezione sono rigorosi e prevedono: 1) una diagnosi confermata di PSC, 2) un valore di AP maggiore di 1,5 rispetto al limite massimo della norma 3) livelli di bilirubina non superiori a 3 mg/dl.. Un paziente su quattro riceve placebo.

Il prof. Trauner e il suo team, insieme ad altri centri europei, stanno ancora reclutando soggetti per la fase 2 di questo trial clinico che si concluderà nella primavera del 2015. Per ora, il trial procede bene e i risultati definitivi dovrebbero essere pronti nel primo semestre del 2015.

È importante sottolineare che l’accurata selezione di pazienti per questo trial clinico potrebbe portare a risultati sbilanciati e poco rappresentativi del panorama totale dei malati di PSC. I risultati stabiliranno tuttavia se valga o meno la pena di approfondire lo studio, continuandolo fino alla fase 3.

A seconda dei risultati si deciderà se procedere o meno alla fase successiva dello studio clinico. Nel frattempo fervono i preparativi per una potenziale fase 3. Uno dei fattori da considerare è quale potrebbe essere un outcome accettabile; ad esempio, lo stadio di fibrosi misurato tramite Fibroscan potrebbe essere un parametro di outcome valido per la fase 3. Durante la fase 3, i ricercatori vorrebbero studiare meglio l’impiego del nor-urso in associazione ad altri farmaci, nonché le eventuali interazioni farmacologiche. Si prevede che la fase 3, che dovrebbe iniziare alla fine del 2015, potrebbe anche includere il reclutamento di partecipanti provenienti dagli USA e dal Canada.

Qualifica di medicinale orfano

Nel luglio del 2014 la Commissione Europea ha assegnato al nor-urso la qualifica di ‘medicinale orfano’, segnando una tappa importante per il mondo della PSC. Ciò significa, fra l’altro, che la casa farmaceutica che ha sviluppato ed è titolare del nor-urso, la Falk Pharma, avrà diritto a detenere il brevetto per 11 anziché per i consueti 10 anni. I medicinali orfani sono quelli utilizzati da pochi pazienti, allungando i tempi necessari per l’ammortamento dell’investimento da parte dell’azienda farmaceutica. Estendendo di 1 anno la copertura brevettuale, si rende più appetibile la ricerca farmaceutica su un medicinale orfano. È un semplice principio economico.
La qualifica di medicinale orfano presenta dei vantaggi per entrambe le parti interessate, azienda e pazienti. Dovrebbero risultare più semplici anche l’iter approvativo e le altre formalità, facendo così risparmiare tempo prezioso nel processo della sperimentazione clinica. È prevista inoltre una soglia più bassa per il raggiungimento di alcuni endpoint legali e scientifici. Questa qualifica aiuta a snellire e sveltire i complicati processi obbligatoriamente associati allo sviluppo farmacologico, anticipando così la disponibilità del farmaco per i pazienti. In ogni caso, anche se dovesse andare tutto liscio, ci vorranno almeno altri 3-5 anni prima che il farmaco sia effettivamente disponibile. Pur essendo ancora necessario ottenere l’assenso delle autorità, si prevede che i sistemi nazionali di assicurazione malattia rimborseranno il nor-urso grazie alla sua qualifica di medicinale orfano. Dipenderà tuttavia da quanto sarà deciso a livello nazionale, perciò è probabile che vi saranno differenze fra Paese e Paese.

Ai ricercatori è stato infine chiesto quali aspetti fossero eventualmente rimasti fuori dall’intervista e/o se volessero ancora aggiungere qualcosa. Il prof. Trauner ha dichiarato che gli piacerebbe molto capire se il nor-urso agisca anche sull’IBD, dato che dovrebbe influire anche sui sistemi immunologici dell’organismo. Tale aspetto potrebbe essere studiato durante l’eventuale fase 3 del trial clinico. Dal momento che la PSC aumenta il rischio di tumore nelle vie biliari e nell’intestino, in futuro saranno esplorati anche i potenziali effetti oncoprotettivi di questo composto.

Da parte sua, la dr.ssa Halilbasic desidera invece sottolineare che alcuni soggetti rifiutano di accettare il loro stato patologico, perciò vorrebbe esortare tutti i pazienti a prendersi cura di sé, andando proattivamente alla ricerca delle procedure previste dal protocollo PSC, come ad esempio la MRCP (colangio-RM), una Dexa da eseguire ad anni alterni e altre procedure prescritte dal personale sanitario.

Vi è anche stato modo di parlare della cosiddetta ‘PSC Wish List’ (ovvero l’elenco dei desiderata dei pazienti PSC), cui era molto interessato il team Nor-urso. Eccoli:

·         Prossimo articolo scientifico in versione semplificata per non addetti ai lavori

·         Pensate sempre ai nostri piccoli pazienti affetti da PSC

·         Registro internazionale dei pazienti: diamoci da fare per realizzarlo!

·         MELD Score semplificato per PSC (anche se in Europa, grazie alle deroghe, il sistema MELD per chi soffre di PSC è un po’ meglio; ad esempio, si tiene conto del MELD Score rilevato durante l’ultimo attacco di colangite).

Conclusioni

Il team Nor-urso sta svolgendo un promettente lavoro di ricerca ed è più che disposto a tenere informato il mondo della PSC sui progressi compiuti. È ancora prematuro trarre delle conclusioni concrete essendo tutti in trepida attesa dei risultati definitivi della fase 2 che dovrebbero essere al più tardi disponibili entro l’estate del 2015. È probabile che in Europa e in Nord America venga condotto uno studio clinico di fase 3. La qualifica di medicinale orfano presenta dei vantaggi per tutte le parti interessate: case farmaceutiche, ricercatori e pazienti.

Un particolare ringraziamento al prof. Trauner e alla dr.ssa E. Halilbasic.

Spigolature

L’acido presente nella bile umana è composto da vari acidi biliari, 2% dei quali sono rappresentati dall’UDCA. Nell’uomo, gli acidi biliari sono principalmente costituiti dall’acido chenodesossicolico e dall’acido colico. Il componente UDCA è fra l’altro preposto alla regolazione del flusso biliare. Negli acidi biliari di tutte le specie di orsi, il principale componente è l’UDCA che costituisce fino al 40% degli acidi biliari dei plantigradi. Per questo motivo i ricercatori hanno deciso di produrre una versione di sintesi di questo acido biliare, chiamandola urso (dal latino ‘ursus’).

Glossario
Elenco dei termini utilizzati nel presente articolo, con relative definizioni.

AIH                            Epatite autoimmune

AP                              Fosfatasi alcalina; enzima presente nel corpo umano / uno dei test della funzionalità epatica

Bilirubina                   Pigmento giallo, presente soprattutto nella bile e nel sangue, che può causare ittero in caso di accumulo eccessivo. I livelli della bilirubina vengono misurati tramite analisi del sangue.

Brevettare                  Detenere i diritti esclusivi per un determinato periodo di tempo

Cellule epiteliali           Le cellule epiteliali delle vie biliari costituiscono la principale barriera fra il tessuto e la bile.

CF                               Fibrosi cistica (altrimenti chiamata mucoviscidosi)

Colestatico                  Colestasi = impedimento totale o parziale del flusso biliare

Composto                   Combinazione di elementi diversi

Detossificazione         Processo di inattivazione o rimozione di sostanze pericolose per l’organismo (veleni o tossine)

DEXA                          Densitometria ossea con assorbimetria a raggi X a doppia energia.
Misura la densità ossea per stabilire se vi sia perdita di sostanza ossea (osteoporosi)

Fibroscan                    Tecnica/sistema utilizzato per stimare in maniera non invasiva lo stato di salute (rigidità) del fegato

Fibrosi                         Iperplasia (formazione) di tessuto connettivale fibroso in un organo o tessuto

Gruppo metilenico      Gruppo idrocarbonico bivalente CH2 derivato dal metano

IBD                              Malattia dell’intestino irritabile

Idrofilia                         Tendenza a sciogliersi facilmente in acqua

Idrofobia                       Tendenza a non sciogliersi in acqua

LFT                               Test di funzionalità epatica

Meccanismo di azione   Interazione biochimica con cui una sostanza attiva produce effetti farmacologici.

Medicinale orfano          Qualifica assegnata dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA):
per maggiori dettagli, consultare il link riportato più sopra

Nomenclatura               Terminologia

Parametro di outcome Regola che disciplina un determinato fattore o procedura

PBC                              Cirrosi biliare primitiva (malattia epatica)

Placebo                         Trattamento simulato o comunque inerte dal punto di vista medico

Prurito                           Sensazione di irritazione della pelle che determina, come reazione, il grattamento delle zone interessate

Ricerca genetica           Studio del DNA umano per scoprire quali geni e fattori ambientali contribuiscano alle malattie

Sistema immunitario      Sistema formato da strutture e processi biologici di un organismo, in grado di difenderlo dalle malattie

Stenosi                          Restringimento del diametro di un orifizio, dotto, vaso o canale nel corpo umano

UDCA                            Acido ursodesossicolico

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La versione originale (inglese) del presente articolo è stata controllata e approvata dal
prof. Trauner e dalla dr.ssa E. Halilbasic

Autrice: Marleen K
Revisore: Valmae Y
Traduttrice: Ariella Germinario-Lingenthal

Il presente articolo non è soggetto a copyright, a condizione che;

1)      riporti la seguente dicitura: Articolo a cura di PSC Patients Europe (PSCPatientsEurope.org)

2)      Il relativo link / un esemplare cartaceo venga inviato a PSC Patients Europe

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Per saperne di più, vi rimandiamo ai seguenti link:

·         Clinical trials registry USA (inclusa una breve descrizione dei criteri di inclusione/esclusione per i trial clinici)

·         Human orphan drug designation EMA

·         Learn about clinical trials

·         Nor-urso Orphan Designation

·         PSC Patients Europe

·         Patent Use of 24-nor-udca

·         Team Nor-urso

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