Interviu su prof. Dr. Trauneriu ir Vienos (Austrija) medicinos universiteto norursorūgšties tyrėjų grupe

 

Šis straipsnis skirtas neprofesionalams, tačiau tam tikros jo dalys gali atrodyti pernelyg specializuotos ir sunkiai skaitomas. Nusprendėme jį skelbti tokį, nes yra skaitytojų, norinčių įsigilinti į vaistų veikimo mechanizmą ir vaistų kūrimo procesą. Kiti skaitytojai, kuriems tokie duomenys neaktualūs, gali tiesiog praleisti šias specialiąsias pastraipas ir skaityti toliau neprarasdami svarbios informacijos. Norursorūgšties tyrėjų grupė maloniai sutiko pateikti vaizdinę medžiagą teksto suprantamumui pagerinti, o straipsnio autorė pridėjo kelias papildomas pastraipas, pateikė specialiųjų terminų sinonimų (= sinonimas) ir žodynėlį straipsnio pabaigoje.

Norursodeoksicholio rūgštis (norursorūgštis): PSC bendruomenėje šios medžiagos, kuri gali būti naujas vaistas, pavadinimą girdėję daugelis, bet koks gi tai vaistas ir kaip jis veikia?

Visų pirma, Europos pirminio sklerozuojančio cholangito (PSC) pacientų organizacija patikrino, ką sergantieji PSC norėtų sužinoti apie norursorūgštį. Daugiau nei 3 000 PSC forumų dalyvių visame pasaulyje buvo suteikta galimybė pateikti klausimus apie norursorūgštį įvairiuose socialinio tinklo „Facebook“ forumuose. Balsavo 60 asmenų iš JK, NL, JAV ir Australijos, buvo paskelbti 7 straipsniai, daug kartų spausta „Patinka“ ir taip atrinkta dar dešimt papildomų klausimų šiam interviu.

Prof. Dr. Michaelis Trauneris (Dr. med.) profesoriauja Vienos (Austrija) medicinos universitete ir vadovauja jo gastroenterologijos ir hepatologijos katedrai gastroenterologijos ir hepatologijos fakultete. Pasinaudojusi proga paimti interviu iš Prof. Dr. Traunerio ir jo grupės narių, vieną saulėtą rugsėjo popietę apsilankiau Vienos medicinos universitete. Šalia ligoninės, kurioje atliekamas mokslinis tyrimas, yra metro stotelė – labai patogu. Viename iš šių dviejų 21 aukšto bokštų pulsuoja pagrindinė kepenų mokslinių tyrimų Europoje arterija. Pastatų masyvas toks didelis, kad užima beveik visą kvartalą Vienos centre.

 

 

Šiltas prof. Dr. Traunerio (vieno iš trijų norursorūgšties išradėjų) ir Dr. Eminos Halilbasic sutikimas buvo puiki pradžia renkant papildomą informaciją apie perspektyvaus vaisto norursorūgšties vystymą (šiuo metu vykdoma antroji tyrimo fazė). Nors šioje fazėje nepajudinamų išvadų dar daryti negalima, labai įdomu daugiau sužinoti apie norursorūgšties kūrimo prielaidas, kas pasikeitė medžiagą priskyrus retiesiems vaistams ir apie klinikinius tyrimus apskritai.


Vaistas – norursorūgštis

Dauguma sergančių PSC žino ir dažnai vartoja ursodeoksicholio rūgštį (UDCA), vadinamąją ursorūgštį, tačiau ką gi reiškia šio naujo vaisto priešdėlis „nor“? Moksliniuose straipsniuose taip pat neretai sutinkamas šios medžiagos pavadinimas 24-nor-ursodeoksicholio rūgštis. Pasirodo, norursorūgšties cheminė sudėtis praktiškai tokia pat kaip ursorūgšties:
t. y. norursorūgštis yra taip pat tulžies rūgšties preparatas (kaip ir ursorūgštis), o skirtumas tik tas, kad norursorūgštis neturi 24-ojo anglieselemento su dviem vandeninio atomais (vadinamosios metileno grupės), kurią šoninėje grandinėje turi ursodeoksicholio rūgštis. Chemijos nomenklatūroje (= terminijos sistemoje) „nor“ vartojamas kaip priešdėlis, įvardijantis analogiškos sandaros medžiagą, kurią galima gauti iš motininės (pirminės) medžiagos pašalinus vieną anglies atomą kartu su jai priklausančiais vandenilio atomais. Dėl šios priežasties šis tulžies rūgšties preparatas vadinamas 24-nor-ursodeoksicholine rūgštimi.
Taigi, veiklioji medžiaga, naudojama klinikiniuose tyrimuose, yra sintetinė tulžies rūgštis, kuri, palyginti su dažnai naudojama ursorūgštimi, turi mažą cheminės sandaros skirtumą, dėl kurio skiriasi ir jos terapinės savybės (žr. 1 pav.).

 

 

1 pav. Ursorūgšties ir norursorūgšties cheminės sandaros skirtumai

Norursorūgšties veikimo mechanizmas labai sudėtingas. Mokslininkai, remdamiesi bandymais su pelėmis, mano, kad šios medžiagos poveikis platesnis nei ursorūgšties:

·                Visų pirma, norursorūgštis labiau hidrofilinė nei kitos tulžies rūgštys, įskaitant ursorūgštį.
Hidrofilinės medžiagos paprastai lengviau tirpsta vandenyje.
(Priešinga savybė vadinama hidrofobiškumu – ji būdinga medžiagoms, atstumiančioms vandenį. Tokios medžiagos ne šlampa, o ant jų susidaro vandens lašeliai). Iš esmės, tulžies rūgščių (kaip detergentų) toksiškumas didėja tiesiogiai proporcingai jų hidrofobiškumui. Dėl hidrofilinių savybių norursorūgštis padidina tulžies takumą ir yra mažiau toksiška nei kitos tulžies rūgštys.

·                Be to, norursorūgštis sustiprina tulžies nutekėjimą.
Dauguma sergančių PSC žino – nuo ursorūgšties geriau teka tulžis, ši medžiaga tarsi „praplauna tulžies sistemą“. Norursorūgštis tai atlieka netgi geriau. Dalį šios medžiagos sugeria tulžies latakų ląstelės ir ji vėl patenka į kepenų ląsteles. Ši medžiagos apytaka kepenyse vadinama cholehepatine apykaita (angl. cholehepatic shunting). Kuo mažiau rūgšties kepenyse, tuo mažiau kepenys bus pažeistos.

·                Be to, tikėtina, kad norursorūgštis teigiamai veikia kenksmingų ir toksiškų tulžies rūgščių medžiagų šalinimą (detoksikaciją).
Išnaudojant cholehepatinę apykaitą galima tikslingai gydyti uždegimą tulžies latakuose, šis reiškinys taip pat skatina bikarbonato išsiskyrimą ir atstato „bikarbonatų skydą“ – tulžies latakų epitelio ląstelių apsaugą nuo kitų toksiškų tulžies rūgščių (žr. 2 pav.).

 

 

2 pav. Norursorūgšties veikimo mechanizmai

 

Ar visas šis norursorūgšties poveikis, nustatytas ikiklinikiniais bandymais, pasireikš ir PSC sergantiems pacientams, dar reikia įrodyti. Tam tikrus šių klausimų galbūt atsakys šiuo metu vykstantys klinikiniai tyrimai. Remiantis turimais duomenimis tikimasi, kad norursorūgštis sumažins geltą, fibrozę ir cholangito priepuolių dažnį. Tyrėjai, pasitelkę patvirtintus klausimynus, taip pat tiria norursorūgšties poveikį pruritui (= niežėjimui) ir bendrajai savijautai. Tolesniais tyrimais turėtų būti nustatyta, ar norursorūgštis mažina nuovargį dėl pagerėjusios kepenų funkcijos.

Šiuo metu norursorūgštis tiriama su suaugusiaisiais, sergančiais ankstyvųjų stadijų PSC ir latakėlių PCS. Vaistas dar netirtas su pacientais, sergančiais pažengusia kepenų liga (kepenų ciroze ir bendrojo tulžies latako stenoze), ir su vaikais, tad tyrėjai kol kas dar negali patvirtinti, kad vaistą pravartu skirti šioms pacientų grupėms. Baigtą kurti vaistą bus galima įsigyti tablečių pavidalu visame pasaulyje, o reikiamą dozę reikės suvartoti vieną kartą per parą. Paklausti, ar numatoma platinti skystos formos vaistą, kurį galbūt galėtų lengviau nuryti nemažai sergančių PSC, turinčių rijimo sutrikimų, norursorūgšties tyrėjai atsakė, kad šiame vystymo etape tokius klausimus nagrinėti dar per anksti.

Atrodo, kad medžiaga toleruojama gerai, tačiau norint daugiau sužinoti apie saugumą ir toleravimą reikia baigti klinikinį tyrimą. Taip pat dar anksti nustatyti norursorūgšties naudą sergant kitomis susijusiomis ligomis, tačiau tyrėjai atsargiai paminėjo, kad jeigu norursorūgštis veikia, ji turėtų padėti ir pacientams, turintiems kitų cholestazės sutrikimų, kaip antai pirminė bilijinė kepenų cirozė (PBKC) ir cistinė fibrozė (CF) bei pacientams, dar sergantiems „dengiančiuoju“ autoimuniniu hepatitu (AIH).

Klinikinis tyrimas

Klinikinius tyrimus sudaro 4 fazės:

Fazė

Trukmė

Dalyvių skaičius

Apytikslis sėkmės rodiklis

1

Keli mėnesiai

nuo 20 iki 80

70 %

2

Iki dviejų metų

100–300

33 %

3

nuo 1 iki 4 metų

1 000–3 000

30 %

4

1 metai

tūkst.

nuo 70 iki 90 %

 

Šiuo metu vyksta 2-osios fazės norursorūgšties tyrimas, atliekamas 45 centruose 12 Europos šalių. Numatyta į tyrimą įtraukti tik tuos pacientus, kurių stenozė nėra išreikšta. Vartojant norursorūgštį didėja tulžies takumas, todėl nuspręsta nerizikuoti pernelyg apkrauti stenozės paveiktos tulžies latakų sistemos. Visgi naujų bandymų su pelėmis, turinčiomis mechaninę tulžies latako obstrukciją (= užsikimšimą), rezultatai šios atsargumo priemonės būtinumo nepagrindė ir parodė, kad norursorūgštį turėtų būti saugu vartoti ir esant išreikštai stenozei. Atrankos kriterijai griežti. Tai yra: 1) patvirtinta PSC diagnozė; 2) šarminės fosfatazės (ŠF) vertė daugiau kaip 1,5 didesnė už normos viršutinę ribinę vertę; 3) bilirubino koncentracija ne didesnė nei 3 mg/dl. Kas 4 pacientas klinikiniame tyrime vartojo placebą.

Prof. Dr. Trauneris ir jo tyrėjų grupė kartu su kitais Europos centrais teberenka šio klinikinio tyrimo 2-osios fazės dalyvius. Atranka baigsis 2015 m. pavasarį. Šiuo metu tyrimas vyksta visu pajėgumu ir galutinių rezultatų laukiama pirmojoje 2015 m. pusėje.

Svarbu pastebėti, kad dėl griežtos pacientų atrankos į tyrimą, rezultatai gali būti iškreipti ir netikti visiems PSC sergantiems pacientams, tačiau gauti duomenys parodys, ar verta tirti toliau, t. y. ar verta pradėti 3 fazės tyrimą.

Atsižvelgiant į rezultatus bus nespręsta, ar pradėti tolesnę klinikinio tyrimo fazę. Užkulisiuose galimai 3 fazei ruošiamasi visu tempu. Vienas iš aspektų, kuriuos dar reikia nustatyti – kas laikytina patikima vertinamąja baigtimi. Galbūt vertingas 3 fazės vertinamasis parametras galėtų būti fibrozės būklė, išmatuota fibroskenavimo metodu. Be to, 3 fazės tyrime tyrėjai nori daugiau sužinoti apie norursorūgšties vartojimą su kitais vaistais ir jų sąveiką. Tikimasi į 3 fazę įtraukti ir tiriamuosius iš JAV bei Kanados, o tyrimą pradėti 2015 m. pabaigoje.

 

Priskyrimas retiesiems vaistams

2014 m. liepos mėn. Europos Komisija norursorūgštį priskyrė retiesiems vaistams – tai puiki žinia PSC bendruomenei. Be kita ko tai reiškia, kad farmacinė bendrovė „Falk Pharma“, norursorūgšties savininkė ir kūrėja, patentą išlaikys 11 metų, o ne kaip įprasta 10 metų. Retuosius vaistus vartoja mažiau pacientų, todėl farmacijos bendrovei ne taip greitai atsiperka jų investicijos. Metais pailginus patento turėjimo laikotarpį farmacijos bendrovės daugiau suinteresuotos tirti retuosius vaistus. Tiesiog toks gyvenimas – tam tikras ekonomikos dėsnis.
Priskyrimas retiesiems vaistams iš esmės naudingas abiem pusėms – bendrovėms ir pacientams. Tikimasi lengviau gauti administracinius leidimus ir atlikti kitus formalumus, o tai reiškia, sutrumpės brangus klinikinio ištyrimo proceso laikas. Be to, retiesiems vaistams taikomos žemesnės tam tikrų mokslinių vertinamųjų baigčių, kurias reikia pasiekti, slenkstinės vertės. Tai pagreitina sudėtingas būtinąsias procedūras, susijusias su vaisto kūrimu, todėl vaisto gali greičiau įsigyti pacientai. Visgi, net jeigu viskas vyktų be trukdžių, vaistas pateks į rinką ne greičiau nei dar po 3–5 metų. Dar reikia įtikinti kompetentingąsias tarnybas, tačiau manoma, kad nacionalinės sveikatos draudimo įstaigos kompensuos norursorūgšties, priskirtos retiesiems vaistams, įsigijimą. Žinoma, tai priklausys nuo nacionalinių sprendimų ir greičiausiai įvairiose šalyse bus reglamentuojama skirtingai.

Paklausus tyrėjų, kas dar neaptarta šiame interviu ir ką jie norėtų pridėti nuo savęs, prof. Dr. Trauneris pasakė, kad labai norėtų sužinoti, ar norursorūgštis teigiamai veiks Uždegiminę žarnų ligą (UŽL), nes tikėtina, kad vaistas turės įtakos ir organizmo imunologinėms sistemoms. Šis klausimas turbūt bus įtrauktas į galimą 3-iosios fazės klinikinį tyrimą. Kadangi sergant PSC taip pat padidėja tulžies ir latakų bei žarnyno vėžio rizika, ateityje numatoma tirti ir galimą poveikį apsaugai nuo vėžio.

Dr. Halilbasic pastebėjo, kad kai kurie pacientai ignoruoja savo PSC būklę. Ji paragino visus pacientus pasirūpinti savimi, savo iniciatyva siekti atlikti pagal PSC gydymo protokolą reikiamas procedūras, pvz., reguliariai – magnetinio rezonanso cholangiografiją / pankreatografiją (MRCP), dukart per metus – kaulų tankio skenavimą (DEXA) ir kitus tyrimus, rekomenduojamus sveikatos priežiūros specialistų.

Taip pat buvo proga aptarti PSC bendruomenės „geidaraštį“, kurį norursorūgšties tyrėjai nekantravo išgirsti. Pageidavimai buvo tokie:

·         Su moksliniais straipsniais galėtų būti leidžiama ir skaitytojui neprofesionalui pritaikyta jų versija

·         Nepamirškite mūsų PSC sergančių vaikų

·         Tarptautini pacientų registre, leisk tam įvykti!

·         Reikėtų PSC pritaikytos galutinės stadijos kepenų ligos įvertinimo modelio (angl. Model for End–stage Liver Disease, MELD) skalės (nors Europoje dėl tam tikrų išimtinių taisyklių MELD sistema PSC pacientams tinkamesnė. Pvz., atsižvelgiama į MELD balą per paskutinį cholangito epizodą).



Išvada

Norursorūgšties tyrėjų grupė atlieka puikų ir daug žadantį mokslinį tyrimą bei nori informuoti apie jo eigą PSC bendruomenę. Dabar dar ankstoka daryti svarias išvadas ir visi su nekantriai laukia galutinių 2-osios fazės rezultatų, kurie turėtų būti paskelbti ne vėliau kaip 2015 m. vasarą. Tikėtina, kad 3-iosios fazės tyrimas vyks Europoje ir Šiaurės Amerikoje. Priskyrimas retiesiems vaistams naudingas farmacijos bendrovėms, tyrėjams ir pacientams.

Labai dėkojame prof. Dr. Trauneriui ir Dr. Halilbasic.

 

Įdomūs faktai

Natūralią žmogaus tulžį sudaro įvairios tulžies rūgštys, 2 % jų sudaro UDCA. Žmogaus tulžyje daugiausia chenodeoksicholio ir cholio rūgščių. UDCA sudedamoji dalis be kita ko reguliuoja tulžies takumą. Meškų organizme pagrindinis tulžies komponentas yra UDCA, ji sudaro iki 40 % meškos tulžies, todėl tyrėjai nusprendė meškos tulžį susintetinti, sukurti meškinę – urso – tulžį (lot. „ursus“ reiškia meška)

 

Šio straipsnio originalą (anglišką versiją) patikrino ir patvirtino
Prof. Dr. Trauner ir Dr E. Halilbasic

 

Autorė:  Marleen K
Redaktorius: Valmae Y
Vertėja:
Loreta Alechnavičiūtė Hoffmann

Šiam straipsniui netaikoma autoriaus teisių apsauga, jeigu

1)      paminima, kad tai Europos PSC pacientų organizacijos (PSCPatientsEurope.org) straipsnis;

2)      atsiunčiama nuoroda (popierinė kopija) į Europos PSC pacientų organizacijos būstinę.

Mes rinksime visus duomenis apie straipsnio platinimą ir perduosime informaciją apie atsiliepimus norursorūgšties tyrėjų grupei bei kitiems tyrėjams ir suinteresuotiesiems asmenims. Tai padės mūsų siekiui kuo plačiau paskleisti neprofesionalams skirtą informaciją apie mokslinius tyrimus.

Jeigu turite klausimų arba pastabų dėl šio straipsnio, kreipkitės e. paštu info@pscpatientseurope.org.

Ar patiko šis straipsnį? Džiaugsimės, jeigu paspausite „Patinka“ Europos PSC pacientų „Facebook“ puslapyje ir (arba) pasidalinsite šiuo straipsniu. Informuosime norursorūgšties tyrimo grupę apie Jūsų atsiliepimus ir kiek kartų paspausta „Patinka“.
 
Jeigu norite sužinoti daugiau:

·         JAV klinikinių tyrimų registras (įskaitant trumpą įtraukimo į klinikinį tyrimą ir išbraukimo iš jo kriterijų apžvalgą)

·         Žmonėms skirtų vaistų priskyrimas retųjų vaistų kategorijai (EMA)

·         Norintiems daugiau sužinoti apie klinikinius tyrimus

·         Norursorūgšties priskyrimas retiesiems vaistams

·         Europos PSC pacientų organizacija

·         24-nor-UDCA naudojimo patentas

·         Norursorūgšties tyrėjų grupė

„Facebook“ grupės, dalyvavusios apklausoje:   PSC en AIH (overlap) Nederlandstalig (olandų k.), PSC-Support (FB Primary Sclerosing Cholangitis & Transplant Support) (anglų k.) ir Primær Skleroserende Cholangitt (PSC) / Primær Billiaer Cirrhose (PBC)  (norevgų k.).

Dėkojame visiems balsavusiems įvairiuose „Facebook“ forumuose ir pateikusiems klausimų.

Žodynėlis
Šiame straipsnyje vartotų terminų sąrašas su paaiškinimais.

AIH                                        autoimuninis hepatitas

ŠF / ŠF vertė                      šarminė fosfatazė; tam tikras (žmogaus) organizmo fermentas, vienas iš matuojamų kepenų funkcijos tyrimo (KFT) rodiklių

Bilirubinas (~ koncentracija)       geltonas pigmentas, kurio ypač daug tulžyje ir kraujyje. Jo perteklius sukelia geltą. Bilirubino kiekis nustatomas tiriant kraują

CF                                          cistinė fibrozė

Cholestazė = pilnutinė arba dalinė tulžės nutekėjimo blokada
                                              
Medžiaga                           atskirų dalelių (molekulių) junginys

Detoksikacija                    nuodų arba toksinų ir (arba) jų poveikio šalinimas iš organizmo

DEXA skenavimas            dvigubos energijos rentgeno absorbciometrija.
Šiuo metodu matuojamas kaulų tankis, siekiant nustatyti jų išretėjimą (osteoporozę)

Epitelio ląstelės                tulžies latakų epitelio ląstelės – tai ląstelės, išklojančios tulžies latakus ir todėl sudarančios pagrindinį barjerą tarp audinio ir tulžies

Fibroskenavimas             metodas (aparatas), skirtas kepenų sukietėjimui įvertinti netaikant invazinių (skvarbiųjų) tyrimo priemonių

Fibrozė                                skaidulinio audinio išvešėjimas organe arba kitame audinyje

Genetinis tyrimas            žmogaus genetinės informacijos (DNR) tyrimas, siekiant nustatyti genų ir aplinkos sąlygų įtaką ligoms

Hidrofiliškumas                                medžiagos savybė gerai tirpti vandenyje

Hidrofobiškumas                            medžiagos savybė netirpti vandenyje

UŽL                                       uždegiminė žarnų liga

Imuninė sistema              organizmo biologinių darinių ir procesų sistema, sauganti organizmą nuo ligų  

KFT                                        kepenų funkcijos tyrimas – tai bendrieji tyrimai, skirti nustatyti, kaip veikia kepenys (pvz., tiriant kraują)

Veikimo mechanizmas  savitoji biocheminė sąveika, dėl kurios vaistinė medžiaga turi jai būdingą poveikį

Metileno grupė                dvivalentė angliavendenilių grupė CH2, gauta iš metano

Nomenklatūra                  terminijos sistema

Priskyrimas retiesiems vaistams              tam tikra Europos medicinos agentūros (EMA) vaistų kategorija –
išsamiau galite pažiūrėti paspaudę atitinkamą ankstesnio skyriaus nuorodą

Parametras, vertinamoji baigtis ~            taisyklė, apibrėžianti tam tikrą sąvoką arba nustatanti tam tikrą procedūrą

Patentas                                             išskirtinės teisės, suteikiamos išradėjui į jo kūrinį tam tikrą laikotarpį

PBC                                       pirminė bilijinė kepenų cirozė (tam tikra kepenų liga)

Placebas                              simuliuojamasis arba kitoks objektyvaus medicininio poveikio neturintis tam tikro sveikatos sutrikimo gydymas

Pruritas                               niežulys

Stenozė                               kūno kanalo susiaurėjimas arba suvaržymas

UDCA                                   ursodeoksicholio rūgštus