Intervju med Prof. Dr. Trauner og Team Nor-urso ved det Medisinske Universitetet i Wien, Østerrike

Artikkelen nedenfor er ment som en versjon for legfolk. Enkelte avsnitt kan imidlertid oppfattes som veldig tekniske og vanskelige å lese. Vi bestemte oss for å publisere den som den er, siden noen lesere ønsker en dypere forståelse av mekanismene i legemidler og legemiddel-utvikling. Andre kan lett hoppe over disse avsnittene, uten å miste essensiell informasjon. Nor-urso teamet var så snille at de også utstyrte oss med noen figurer for å øke forståelsen for teksten. Av samme grunn har forfatteren også satt inn enkelte underavsnitt, oppgitt noen synonymer, og laget en ordliste på slutten av teksten.

Nor-ursodeoxycholsyre (nor-Urso): I PSC-samfunnet har mange hørt navnet på dette potensielle nye medikamentet, men hva er det og hvordan virker det?

Først sjekket PSC Patients Europe hva PSC’ere ønsket å vite om nor-urso, ved å gi over 3000 PSC-forum medlemmer over hele verden muligheten til å stille alle spørsmål de hadde om Nor-urso, via diverse Facebook grupper. Medlemmer fra UK, Nederland, USA og Australia deltok med innlegg og «likes», og dette resulterte i 10 ekstra spørsmål til intervjuet. Prof. Dr. Michael Trauner M.D. er professor og leder av avdeling for Gastroenterology og Hepatology ved Divisjon for Gastroenterology og Hepatology ved det Medisinske Universitet i Wien (Østerrike). Beæret over å få muligheten til å intervjue Prof.Dr Trauner og hans team, besøkte jeg det Medisinske Universitet, Wien en solfylt ettermiddag i september. Sykehuset hvor forskningen foretas er praktisk lokalisert like ved siden av undergrunnsbanestasjonen. I en av to 21-etasjes bygninger er det bankende hjertet til leverforskning i Europa lokalisert. Lokalene er så enorme at de nesten dekker et helt kvartal i sentrum av Wien.


Den varme velkomsten jeg mottok fra Prof. Dr. Trauner (en av 3 oppfinnere av nor-urso) og Dr.Emina Halibasic var en god start for å få mer informasjon om den lovende utviklingen av nor-urso, for øyeblikket i fase 2. Selv om man ikke kan trekke noen bastante konklusjoner fra denne fasen, var det svært interessant å lære mer spesifikt om bakgrunnen for nor-urso, betydningen av «særlegemiddel-status» ( «orphan drug») for et legemiddel, og generelt om klinisk utprøvning.

 

Medisinen: nor-urso

Mange PSC’ere kjenner til, og er ofte brukere av, UDCA (Ursodeoxycholyre, også kalt Urso) Imidlertid er det vanskelig å forstå hva «nor» står for i denne nye medisinen. I artikler ser vi den referert til som «24-nor-ursodeoxycholsyre». Det viser seg av sammensetningen at nor-urso er nesten identisk med urso. Nor-urso representerer også en gallesyre, som urso, forskjellen er at i nor-urso mangler den 24de karbongruppen, med sine 2 hydrogenatomer (en såkalt metylen-gruppe) i den kjemiske sammensetningen av sidegrenen, i forhold til ursodeoxycholsyre. I kjemisk nomenklatur (terminologi) brukes betegnelsen nor- som betegnelse på en strukturell analog til en morsubstans, som oppstår ved å fjerne et karbon atom med sine medfølgende hydrogenatomer. Derfor er denne gallesyren kalt «24-nor-ursodeoxycholsyre.

Således er den aktive substansen som nå utprøves i kliniske forsøk en syntetisk produsert gallesyre, som i forhold til det mye brukte Urso har en liten forandring i den kjemiske strukturen, som utgjør forskjellen i deres terapeutiske egenskaper (se figur 1)

Figur 1: Kjemisk forskjell mellom Urso og nor-urso

Mekanismene bak effekten av «nor-urso» er komplekse og forskere antar, basert på utførte muse-studier, at den har mange tilleggs effekter i forhold til Urso

•Først og fremst er nor-urso mer hydrofilt enn andre gallesyrer, inkludert Urso.
Hydrofile substanser er slike som kan løses opp i vann.
(i motsetning til hydrofobe substanser som avviser vann, og har en tendens til å danne dråper).
Generelt kan man si at toxisiteten til gallesyrer øker med deres hydrofobe egenskaper. Takket være sin hydrofile kvalitet, gjør nor-urso gallen mer tynnflytende, og mindre toksisk enn andre gallesyrer.

•Nor-urso øker dessuten galle-fløden.
De fleste PSCere vet at Urso gjør at gallen flyter lettere, «spyler gallegangene». Det gjelder enda mer for nor-urso. Substansen blir delvis reabsorbert av cellene i gallegangene og opptas i levercellene på nytt. Denne sirkuleringen av substansen inne i leveren kalles «cholehepatisk shunting». Jo mindre syre det er i leveren, desto mindre skades påføres den.

•I tillegg forventes nor-Urso å positivt påvirke gallens evne til å fjerne skadelige og toksiske substanser fra leveren ( detoxifisering)

Figur 2: Mekanismer for virkingen av nor-Urso

Hvorvidt alle effektene av nor-urso som man har funnet i pre-kliniske forsøk holder mål hos PSC pasienter gjenstår å se, og pågående kliniske forsøk kan svare på noen av spørsmålene. I følge eksisterende data forventes nor-urso å redusere gulsott, fibrose og antallet cholangitt attakker. Forskere tester også påvirkningen av nor-urso på kløe, og almen velbefinnende, ved hjelp av validerte spørreskjemaer. De framtidige studiene bør vise om nor-urso kan motvirke trøtthet (fatigue) parallelt med forbedret leverfunksjon. For øyeblikket testes nor-urso på voksne pasienter med PSC eller «small-duct PSC», i tidlig stadium av sykdommen. Legemiddelet er ikke testet på pasienter med langt framskreden leversykdom ( med levercirrhose (skrumplever) eller på pasienter med dominante stenoser) eller på barn. Forskere kan derfor ikke bekrefte nytten av legemiddelet hos disse pasientgruppene på det nåværende tidspunkt. Fullt utviklet kommer legemiddelet til å finnes i tablettform over hele verden, og rett dose må tas en gang daglig. På et spørsmål til nor-urso teamet om man har vurdert en flytende from av legemiddelet, hvilket kunne være en fordel for PSCere med svelgproblemer, ble det forklart at det var for tidlig i utviklingen til å vite noe om dette.
Nor-urso ser ut til å bli godt tolerert. For å vite mer om sikkerhet og toleranse, må den kliniske utprøvningen kompletteres. Det er også for tidlig å avgjøre nytten av nor-urso for andre sykdommer, men forskerne var nøye med å poengtere at hvis nor-urso virker, kan man også ha effekt ved andre cholestatiske sykdommer, slik som PBC, CF og ved overlappsyndromer med AIH.

Den kliniske utprøvningen:

Kliniske utprøvninger er inndelt i 4 faser:

Fase Varighet Antall deltagere Omtrentlig suksess rate 1 Flere måneder 20 -80 70% 2 Opp til 2 år 100-300 33% 3 1-4 år 1000-3000 30% 4 1år Tusenvis 70-90%

For øyeblikket er nor-urso studiene i fase 2, og gjennomføres ved 45 sentre i 12 europeiske land. Bare pasienter uten dominante stenoser er aktuelle for deltagelse i studien, siden nor-urso kommer til å resultere i økt gallefløde og man har vært bekymret for om man kan overbelaste gallegangssystemet oppstrøms ved gallegangsstenoser. Resultater fra nye eksperimenter med mus med mekanisk obstruksjon i gallegangene tyder imidlertid på at nor-urso trygt kan brukes også ved dominante stenoser.

Strenge seleksjons-kriterier inkluderer:

1) Bekreftet PSC diagnose

2) ALP verdi ˃ 1,5 ganger høyere enn referanseverdiens øvre nivå

3) Bilirubin-nivå ikke høyere enn 51µmol/l (3mg/dl) (Omregningsfaktoren fra µmol/l til mg/dl er 17,1. Øvre grense for normalverdi i blod er 26 µmol)

Hver 4de pasient får placebo i den kliniske utprøvningen.

Prof.Dr Trauner og hans team, sammen med andre europeiske sentre rekrutterer fortsatt til fase 2 av denne kliniske utprøvningen, som kommer til å avsluttes våren 2015. Hittil er testene på god vei, og resultatene er ventet første halvår 2015.

Det er viktig å merke seg at siden pasientene i fase 2 er nøye utvalgte kan resultatene bli partiske og kanskje ikke representative for alle PSC pasienter. Resultatene vil imidlertid avgjøre om det er grunn til å gå videre til fase 3.

Avhengig av resultatene vil det bli besluttet om det er grunn til å gå videre til neste fase av den kliniske utprøvningen. Forberedelsene til fase 3 er i full gang bak kulissene. En av tingene man må vurdere er hva akseptabelt resultat skal innebære. Eventuelt kan graden av fibrose, målt med Fibroscan, betraktes som et verdifullt utfallsparameter for fase 3. I fase 3 vil forskerne dessuten se nærmere på bruken av nor-urso sammen med andre legemidler ,og deres interaksjoner. Det er forventet at fase 3 også vil rekruttere pasienter fra USA og Canada, og påbegynnes mot slutten av 2015.

«Orphan Drug» betegnelse

I juli 2014 ble nor-urso bevilget «Orphan Drug» (særlegemiddel) betegnelsen av European Commission (offisielt referert til som «Orphan Designation») , hvilket var en stor nyhet for PSC fellesskapet. Blant annet betyr det at legemiddelfirmaet Falk, som eier og utvikler nor-urso, kommer til å beholde patenten på dette legemiddelet i 11 år, isteden for de vanlige 10 år. Særlegemidler brukes av få pasienter, det tar derfor lengre tid for et legemiddelfirma å få god avkastning på sine investeringer. Ved å forlenge patenten med ett år er det mer attraktivt for et firma å forske på slike medikamenter. Dette er bare en del av livet, et økonomisk prinsipp.

Det er faktisk fordeler for både foretak og pasienter å få særlegemiddel-status. Det forventes at administrativ godkjenning og andre formaliteter blir lettere og at man derfor sparer verdifull tid i den kliniske utprøvningsprosessen. Terskelen er også lavere for visse vitenskapelige og legale endepunkter som må oppnås. Det akselererer de kompliserte og obligatoriske prosessene ved legemiddelutviklingen, og legemiddelet kommer til å være tilgjengelig for pasientene tidligere. Selv om alt går bra vil det allikevel fortsatt gå minst 3-5 år før legemiddelet er allment tilgjengelig. Selv om myndigheten fortsatt må overtales, forventer man at nasjonale sykeforsikringer dekker utgiftene til nor-urso, takket være særlegemiddel statusen. Dette kommer midlertid til å være avhengig av nasjonale beslutninger, og vil sikkert variere i de ulike landene.

Forskerne ble spurt om hvilke aspekter som ikke var omfattet av intervjuet, eller om det var noe de ville legge til. Prof. Dr Trauner sa at han var svært interessert i å få vite om nor-urso også påvirker IBD, siden legemiddelet forventes å påvirke kroppens immunsystem. Dette kan bli del av forskningen i en eventuell fase 3 av den kliniske utprøvningen. Ettersom PSC også innebærer en økt risiko for kreft i galle- og tarmtraktus, kommer også eventuelle kreftforebyggende effekter til å bli undersøkt i framtiden.

Dr. Halilbasic påpeker at noen pasienter fornekter sin PSC-status, og oppfordrer alle pasienter til å ta godt vare på seg selv, og aktivt oppsøke de nødvendige undersøkelser i henhold til «PSC-protokollen», slik som regelmessig MRCP, to-årlige beintetthetsmålinger og andre undersøkelser anbefalt av helsepersonell.

Det ble også anledning til å omtale «PSC –ønskelisten» som Team Nor-urso var ivrige på å høre om. Den er som følger:

•Flere vitenskapelig artikler i legmannsversjon
•Alltid ha våre PSC-barn i tankene
•Internasjonalt pasientregister: la oss få det til å bli realitet!
•PSC-vennlig MELD system (MELD systemet er noe bedre for PSC pasienter i Europa, takket være unntaksregeler.
For eksempel tas MELD-poengene under din siste cholangitt episode i betraktning) (MELD= Modell For End Stage Liver Disease. /Oversetters tillegg)

Konklusjon:

Team Nor-urso utfører utmerket og lovende forskning, og de er svært villige til å informere PSC-samfunnet om utviklingen. I øyeblikket er det fortsatt for tidlig å konkludere, og alle venter spent på resultatene av fase 2, som forventes senest sommeren 2015. Det er sannsynlig at det vil bli en fase 3 utprøvning i Europa og Nord-Amerika. Særlegemiddelstatus (orphan drug designation) er bra for legemiddelfirmaet, forskere og pasienter.

Spesiell takk til Prof. Trauner og Dr. Halilbasic

Bakgrunnsstoff:

Naturlig menneskelig gallesyre er sammensatt av gallesyrer, av hvilke 2% er UDCA. Menneskelig gallesyre består først og fremst av kenodeoxycholsyre og cholsyre. UDCA- komponenten er blant annet ansvarlig for galleføden. Hos alle bjørnearter representerer UDCA ca 40 % av gallesyrene. Derfor besluttet forskerne å lage en syntetisk versjon av denne bjørnegallen; Urso («ursus «på latin=bjørn).

Ordliste

AIH  Autoimmun hepatitt

AP/AP   verdiAlkalisk fosfatase, et enzym i menneske kroppen, en leverfunksjonsverdi

Bilirubin  Gult pigment som forekommer særlig i galle og forårsaker gulsott når den akkumuleres i overskudd i blod. En blodprøve viser bilirubin-nivået

CF  Cystisk Fibrose

CholestatiskCholestase  = partiell eller total obstruksjon i galleflødet

Dexa scan  beintetthetsmåling

Epitelceller  Gallegangsepitel er celler som danner veggene i gallegangene, og derfor er barrieren mellom gallen og vevet

Fibroscan  En teknikk/ maskin som brukes for å måle stivhet i vev

Genetisk forskning  Forskning på humant DNA for å finne ut hvilke gener og miljøfaktorer som bidrar til sykdomsutvikling

Hydrofil   Oppløselig i vann

Hydrofob  Ikke oppløselig i vann

IBD  Inflammatorisk tarmsykdom

Immune system  Et system av biologiske strukturer og prosesser i en organisme, som beskytter mot sykdom

Leverfunksjonsverdi   Blodprøver som viser hvordan leveren fungerer

MELD   Model For End-Stage Liver Disease

Metylengruppe   En divalent hydrocarbongruppe, avledet fra metan

Nomenklatur   Terminologi

Orphan designation   Kvalifikasjon brukt av European Medicines Agency (EMA): se link for nærmere detaljer

Patent    Å ha enerett på noe over en viss tid

PBC   Primær biliær cirrhose

Placebo   Inaktiv behandling som kan gi effekt på personen som benytter det, som et resultat av forventning om effekt

Pruritus   Kløe

Stenose   Lokalisert forsnevring av et hulrom eller kar

Toxicitet   Giftighet

UDCA   Ursodeoxycholsyre

Virkningsmekanisme   Spesifikk biokjemisk interaksjon gjennom hvilket ett legemiddel har sin farmakologiske effekt

————————————————————————————————————————————————————–

Den opprinnelige (engelske) versjonen av denne artikkelen ble kontrollert og godkjent av
Prof. Dr. Trauner og Dr. E. Halilbasic

Forfatter: Marleen K
Redaktør: Valmae Y
Oversetter: Åse Kjellmo

Denne artikkelen er copyright-fri, om

1) Man nevner «En artikkel av PSC Patients Europe (PSCPatientsEurope.org)»

2) Man sender linken/en papirkopi til PSC Patients Europe

Vi kommer til å samle all informasjon om spredning av artikkelen og gi tilbakemelding til Team Nor-urso, og andre forskere og interesserte. Det kommer til å bidra til vårt mål, å ha legmannsversjoner tilgjengelig for allmenheten.

Om du har spørsmål eller kommentarer i relasjon til artikkelen, vennligst mail til info@pscpatientseurope.org

Hvis du har glede av artikkelen setter vi pris på om du kunne «like» PSC patients Europa Facebook-side og også posten med artikkelen. Vi kommer til å informere Team Nor-urso om dine kommentarer og «likes».

Om du vil lese mer:

Clinical trials registry USA (including brief overview inclusion/exclusion criteria for clinical trial)
Human orphan drug designation EMA
Learn about clinical trials
Nor-urso Orphan Designation
PSC Patients Europe
Patent Use of 24-nor-udca
Team Nor-urso

Facebook gupper: PSC en AIH (overlap) Nederlandstalig (Nederland), PSC-Support (FB Primary Sclerosing Cholangitis & Transplant Support) (engelks) og Forening for autoimmune leversykdommer (Norge)
Spesiell takk til de som stemte på de forskjellige Facebook-forumene og postet sine spørsmål