Wywiad z prof. dr Traunerem i zespołem ds. Nor-urso z Uniwersytetu Medycznego w Wiedniu

Poniższy artykuł jest przeznaczony dla nieprofesjonalistów. Mimo tego, niektóre akapity można uznać za bardzo techniczne i trudne w odbiorze. Artykuł został opublikowany w obecnej formie, ponieważ część czytelników poszukuje pogłębionej wiedzy o mechanizmach działania i opracowywania leków, a pozostali mogą bez trudu pominąć poszczególne fragmenty tekstu i czytać dalej, nie tracąc żadnych ważnych informacji. Ilustracje zostały udostępnione przez zespół ds. nor-urso. Z uwagi na charakter artykułu autorka dopisała kilka fragmentów i dodał synonimy (=synonim) oraz słowniczek na końcu artykułu.

Kwas nor-ursodeoksycholowy (nor-urso): Nazwa potencjalnego nowego leku jest już znana w społeczności PSC. Co to za lek i jak działa?

Przede wszystkim organizacja PSC Patients Europe, zrzeszająca pacjentów cierpiących na pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, sprawdziła, co pacjenci chcą wiedzieć o nor-urso, umożliwiając ponad 3 000 członków forum PSC z całego świata zadawanie pytań związanych z nor-urso na różnych forach Facebooka.  Zagłosowało sześćdziesiąt osób z UK, Holandii, USA i Australii, zamieszczono siedem wpisów i wiele polubień, w związku z czym wywiad został uzupełniony o dziesięć pytań.

Prof. dr n. med. Michael Trauner jest profesorem i kierownikiem Katedry Gastroenterologii i Hepatologii na Wydziale Zakładzie Gastroenterologii i Hepatologii Uniwersytetu Medycznego w Wiedniu. Mam zaszczyt przeprowadzić wywiad z prof. dr Traunerem i członkami jego zespołu, odwiedzam więc Uniwersytet Medyczny w Wiedniu, aby porozmawiać z nimi w słoneczne wrześniowe popołudnie. Szpital, w którym prowadzone są badania, znajduje się w bardzo dogodnej lokalizacji blisko stacji metra. W jednej z dwóch 21-piętrowych wież bije serce europejskich badań nad wątrobą. Teren jest tak ogromny, że zajmuje niemal cały kwartał zabudowy wiedeńskiego śródmieścia.

Prof. dr Trauner (jeden z trojga wynalazców nor-urso) i dr Emina Halilbasic powitali mnie serdecznie i tak rozpoczęliśmy rozmowę o procesie powstawania dającego wiele nadziei leku nor-urso, który to proces znajduje się obecnie w fazie II. Bieżąca faza nie pozwala wyciągnąć twardych wniosków, jednak udało mi się uzyskać interesujące i szczegółowe informacje o tym, skąd się wziął lek nor-urso, jaki wpływ ma oznaczenie leku jako sierocego produktu leczniczego, a także o badaniach klinicznych w ogóle.

Lek: nor-urso

Większość chorych na PCS zna i często stosuje UDCA (kwas ursodeoksycholowy), znany jako „urso”. Trudno się jednak domyśleć, co oznacza człon „urso” w nazwie nowego leku. W artykułach można spotkać określenie „kwas 24-nor-ursodeoksycholowy”. Okazuje się, że skład substancji nor-urso jest niemal taki sam jak skład urso.
Nor-urso, podobnie jak urso, jest kwasem żółciowym. Różnica polega na tym, że w przypadku nor‑urso „24. pierwiastek węgla z dwoma towarzyszącymi atomami wodoru” (inaczej grupa metylenowa) nie występuje w składzie chemicznym łańcucha bocznego kwasu ursodeoksycholowego. W nomenklaturze chemicznej (= nazewnictwo), przedrostek nor- dodaje się do nazwy analogu, który można otrzymać ze związku macierzystego poprzez usunięcie jednego atomu węgla wraz z towarzyszącymi atomami wodoru. Dlatego ten kwas żółciowy nazywa się „kwasem 24-nor-ursodeoksycholowym”.
Stąd substancją aktywną zastosowaną w badaniach klinicznych jest syntetyczny kwas żółciowy, który nieznacznie różni się od szeroko stosowanego urso, co wskazuje na różnicę we właściwościach leczniczych (patrz rys. 1)

 

Rys. 1: Różnice chemiczne pomiędzy urso a nor-urso

Mechanizm działania „nor-urso” jest złożony. Z badań na myszach naukowcy wnioskują, że ma więcej działań dodatkowych niż urso:

·                Przede wszystkim nor-urso wykazuje większą hydrofilowość niż inne kwasy żółciowe, w tym urso.
Związki hydrofilowe to takie, które rozpuszczają się w wodzie (w odróżnieniu do związków hydrofobowych, które w naturalny sposób odpychają wodę, powodując tworzenie się kropelek). Ogólnie, toksyczność kwasów żółciowych, np. detergentów, wzrasta wraz z ich hydrofobowością. Dzięki swej hydrofilowości nor-urso zwiększa płynność kwasu żółciowego i jest mniej toksyczny niż inne kwasy żółciowe.

·                Dodatkowo nor-urso pobudza przepływ żółci.
Jak większość pacjentów z PSC wie, urso ułatwia odpływ żółci, „przepłukuje układ żółciowy”. Nor-urso tym bardziej. Lek ten ulega częściowej resorpcji do komórek dróg żółciowych i wnika do komórek wątroby. Krążenie związku w wątrobie określane jest mianem „krążenia żółciowo-wątrobowego”. Im mniej kwasu jest w wątrobie, tym mniej powstanie w niej szkód.

·                Poza tym oczekuje się, że nor-urso będzie pozytywnie wpływać na usuwanie szkodliwych i toksycznych substancji kwasów żółciowych (detoksykacja).
Krążenie żółciowo-wątrobowe umożliwia kierowanie naczyniowe do dróg żółciowych w stanie zapalnym, a także stymuluje wydzielanie wodorowęglanu, pomagając przywrócić osłonę wodorowęglanową, chroniącą komórki nabłonkowe dróg żółciowych przed innymi toksycznymi kwasami żółciowymi (patrz rys. 2).

 

Rys. 2: Mechanizmy działania nor-urso

 Wciąż pozostaje do ustalenia, czy wszystkie efekty nor-urso uzyskane podczas badań przedklinicznych sprawdzą się u pacjentów z PSC, a trwające badania kliniczne mogą dać odpowiedź na niektóre z wynikających stąd pytań. Według istniejących danych nor-urso ma redukować objaw zażółcenia, włóknienie oraz liczbę ataków zapalenia dróg żółciowych. Naukowcy badają również wpływ nor-urso na świąd (=swędzenie) i ogólny stan zdrowia za pomocą zatwierdzonych kwestionariuszy. Przyszłe badania mają potwierdzić, czy nor-urso może mieć pozytywny wpływ na zmęczenie (=osłabienie) obok poprawy funkcji wątroby.

Obecnie trwają badania nor-urso z udziałem dorosłych pacjentów z PSC lub wewnątrzwątrobowym (small duct) PSC na wczesnym etapie rozwoju choroby. Lek nie został przebadany z udziałem pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby (marskością wątroby lub dominującym zwężeniem dróg żółciowych) ani dzieci, w związku z czym badacze nie są w tej chwili w stanie potwierdzić jego zastosowania u tych pacjentów. Po pełnym opracowaniu lek będzie dostępny na całym świecie w formie tabletki dawkowanej raz dziennie. Na pytanie, czy płynna postać leku, która dla wielu pacjentów z PSC byłaby wygodniejsza z uwagi na trudności z przełykaniem, jest rozważana, zespół ds. nor-urso odpowiedział, iż lek jest na zbyt wczesnym etapie badania, aby podejmować rozważania w tym kierunku.

Związek wydaje się dobrze tolerowany. Jednakże aby dowiedzieć się więcej na temat bezpieczeństwa i tolerancji, konieczne jest badanie kliniczne. Jest też za wcześnie na stwierdzenie korzyści ze stosowania nor-urso w innych powiązanych schorzeniach, jednak badanie ostrożnie wspominają, że jeśli nor-urso działa, może pomagać również pacjentom z innymi zaburzeniami cholestatycznymi takimi jak PBC czy CF, a także pacjentom cierpiącym na AIH.

Badanie kliniczne

Badania kliniczne dzielą się na 4 fazy:

 

 

 

 

Obecnie trwa faza II badań klinicznych nad nor-urso. Są prowadzone w 45 ośrodkach w 12 krajach Europy. Do prób kwalifikują się wyłącznie pacjenci bez dominującego zwężenia dróg żółciowych, ponieważ nor-urso zwiększa odpływ żółci, w związku z czym powstała obawa przeciążenia dróg żółciowych przed zwężeniem. Jednakże nowe wyniki eksperymentów przeprowadzonych na myszach z mechaniczną niedrożnością dróg żółciowych obalają to twierdzenie, co sugeruje, że nor-urso może być lekiem bezpiecznym również przy dominującym zwężeniem dróg żółciowych. Ścisłe kryteria selekcyjne obejmują: 1) Potwierdzone rozpoznanie PSC, 2) Wartość AP powyżej 1,5 górnego limitu normy, 3) Stężenie bilirubiny nieprzekraczający 3 mg/dl. W próbie klinicznej co czwarty pacjent otrzymuje placebo.

Prof. dr Trauner z zespołem oraz inne europejskie ośrodki wciąż prowadzą rekrutację do fazy II badania klinicznego, która zakończy się do wiosny 2015 r. Jak dotąd badanie przebiega pomyślnie, a wyników należy się  spodziewać w pierwszej połowie 2015 r.

Warto zauważyć, że ponieważ pacjenci do badań klinicznych są skrupulatnie dobierani, wyniki mogą być tendencyjne i niereprezentatywne dla wszystkich pacjentów z PSC.  Mimo to, wyniki decydują o tym, czy warto kontynuować badania nad lekiem, a tym samym przejść do fazy III.

Od wyników zależy decyzja o rozpoczęciu kolejnej fazy badania klinicznego. Tymczasem za drzwiami ośrodków badawczych trwają przygotowania do ewentualnej fazy III. Należy rozważyć między innymi, jaki wynik będzie akceptowalny. Stopień zwłóknienia wątroby mierzony za pomocą urządzenia FibroScan® może zostać uznany za wartościowy miernik wyniku dla fazy III. Poza tym w fazie II badacze będą chcieli dowiedzieć się więcej na temat zastosowania nor-urso w połączeniu z innymi lekami oraz ich interakcji. Oczekuje się, że faza III może rozpocząć się pod koniec 2015r. I że mogą w niej uczestniczyć również osoby z USA i Kanady.

Oznaczenie leku jako sierocego produktu leczniczego

W lipcu 2014 r. Komisja Europejska przyznała nor-urso status „leku sierocego” (oficjalne określenie to „sierocy produkt leczniczy”), co było wspaniałą wiadomością dla społeczności PSC. Oznacza to między innymi, że firma farmaceutyczna Falk Pharma, która opracowała nor-urso i posiada do niego prawa, otrzyma patent na 11 lat zamiast zwyczajowych 10. Leki sieroce stosuje mniej pacjentów. W związku z tym mija więcej czasu, zanim inwestycja firmy farmaceutycznej w taki lek się zwróci. Dzięki wydłużeniu patentu o rok praca nad lekami sierocymi staje się dla firmy farmaceutycznej bardziej atrakcyjna. Taka jest rzeczywistość i zasady ekonomii.
Oznaczenie leku jako sierocego produktu leczniczego niesie korzyści zarówno dla pacjentów jak i dla firm. Należy się spodziewać ułatwień w uzyskaniu zezwoleń administracyjnych i innych formalności, co pozwala zaoszczędzić cenny czas w procesie badań klinicznych. Obniżone zostają również wymagania natury prawnej i oraz kryteria oceny końcowej (punkty końcowe). Pozwala to przyspieszyć skomplikowane i obowiązkowe procesy związane z opracowaniem leku, dzięki czemu lek będzie wcześniej dostępny dla pacjentów. Jednak jeśli wszystko pójdzie dobrze, zanim lek będzie dostępny, minie kolejnych 3 do 5 lat. Choć wciąż jeszcze należy przekonać organy państwowe, oczekuje się, że państwowe ubezpieczenia zdrowotne będą refundować nor-urso z uwagi na status leku sierocego. Będzie to jednak zależne od decyzji na poziomie krajowym, dlatego sytuacja może być różna w różnych państwach.

Badacze zostali zapytani o to, który aspekt nie został poruszony w wywiadzie i/lub czy coś chcieliby dodać. Prof. Dr Trauner stwierdził, że jest bardzo zainteresowany tym, w jaki sposób nor-urso wpłynie na IBD, ponieważ przewiduje się, że  nor-urso będzie wpływać na układ odpornościowy. Kwestia ta może być częścią badań podczas ewentualnej fazy III badań klinicznych. Ponieważ PSC zwiększa również ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych w drogach żółciowych i układzie trawiennym, w przyszłości będą prowadzone badania nad potencjalnym działaniem antyrakowym leku.

Dr Halilbasic pragnie podkreślić, że niektórzy pacjenci z PSC zaprzeczają swojej chorobie, i zachęca pacjentów, aby zadbali o siebie, aktywnie starając się o niezbędne postępowanie w PSC, np. regularne badania rezonansem magnetycznym dróg żółciowych (MRCP), DXA dwa razy w roku i inne według zaleceń personelu medycznego.

Mieliśmy również możliwość omówić „Listę życzeń PSC”, o którą zespół ds. nor-urso chętnie poznał. Lista obejmuje następujące pozycje:

  • ·         Kolejny artykuł naukowy w wersji laickiej
  • ·         Proszę zawsze myśleć o naszych dzieciach z PSC
  • ·         Międzynarodowy rejestr pacjentów: niech powstanie!
  • ·         Skala MELD przyjazna dla pacjentów z PSC (choć w Europie, dzięki zasadom wyjątków, system punktacji MELD jest trochę korzystniejszy dla chorych na PSC, na przykład uwzględnia się wynik MELD podczas ostatniego epizodu zapalenia dróg żółciowych.)


Wnioski

Zespół ds. nor-urso prowadzi wspaniałe, obiecujące badania i jest skłonny poinformować społeczność PSC o postępach. Jest jeszcze zbyt wcześnie na wyciąganie zdecydowanych wniosków, zatem wszyscy oczekują na końcowe wyniki badań fazy II, spodziewane najpóźniej latem 2015 r. Prawdopodobnie w Europie i Ameryce Północnej będą prowadzone badanie kliniczne fazy III. Status sierocego produktu leczniczego jest korzystny dla firm farmaceutycznych, badaczy i pacjentów.

Szczególne podziękowania dla prof. dr Traunera i dr Halilbasic.

Ciekawostki

Naturalny ludzki kwas żółciowy składa się z różnych kwasów żółciowych, z których 2% stanowi UDCA. Kwas żółciowy u człowieka składa się głównie z kwasu chenodeoksycholowego i kwasu cholowego. Związek UDCA odpowiada między innymi za przepływ żółci. U wszystkich gatunków niedźwiedzi głównym składnikiem kwasu żółciowego jest UDCA, który stanowi 40% niedźwiedziego kwasu żółciowego. Dlatego badacze postanowili zsyntetyzować ten niedźwiedzi kwas żółciowy, którym jest urso („ursus” to po łacinie „niedźwiedź”).

Słowniczek
Lista terminów użytych w niniejszym artykule wraz z definicjami.

AIH: autoimmunologiczne zapalenie wątroby

AP / wartość AP: fosfataza zasadowa; enzym w organizmie (człowieka) /  jedna z mierzonych LFT

Bilirubina (stężenie ~y) ·żółty pigment występujący zwłaszcza w żółci i we krwi, który w nadmiernym stężeniu powoduje objawy żółtaczki. Stężenie bilirubiny mierzy się za pomocą badania krwi.

CF: mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate)

Cholestatyczny ; cholestaza = całkowite lub częściowe zatrzymanie odpływu żółci

Związek: substancja powstała z połączenia osobnych składników

Detoksykacja: usunięcie trucizny lub toksyny albo ich skutków

DXA:dwuwiązkowa absorpcjometria rentgenowska
Pozwala zmierzyć gęstość kości lub ustalić, czy występuje ” utrata masy kostnej” (osteoporoza)

Komórki nabłonka: komórki nabłonka dróg żółciowych budują drogi żółciowe, a więc stanowią główną barierę pomiędzy tkanką a żółcią.

FibroScan®: technologia/urządzenie wykorzystywane do nieinwazyjnej oceny sztywności wątroby

Zwłóknienie: tworzenie nadmiernej ilości tkanki łącznej włóknistej w narządzie lub tkance

Badania genetyczne: badania nad DNA człowieka mające na celu ustalenie, jakie geny i czynniki środowiskowe przyczyniają się do rozwoju chorób

Hydrofilowość: tendencja do łatwego rozpuszczania w się wodzie

Hydrofobowość : tendencja do nierozpuszczania się w wodzie

IBD:  choroby zapalne jelita

Układ odpornościowy: system struktur i procesów biologicznych w organizmie, który chroni go przed chorobą

LFT: badania czynności wątroby – proste badania służące do oceny funkcjonowania wątroby (np. badanie krwi)

Mechanizm działania: specyficzna interakcja biochemiczna odpowiadająca za skutki farmakologiczne produktu leczniczego

Grupa metylenowa; dwuwartościowa grupa węglowodorowa CH2 otrzymywana z metanu

Nomenklatura: nazewnictwo, terminologia

Lek sierocy: kwalifikacja stosowana przez Europejską Agencję Leków (EMA):
więcej szczegółów patrz odnośnik powyżej

Miernik, ~ wyniku; reguła określająca, czym coś jest lub jak coś należy robić

Patent: wyłączne prawa przyznane na określony czas

PBC: pierwotna marskość żółciowa, choroba wątroby

Placebo: symulowane lub z innych względów medycznie nieskuteczne leczenie choroby

Świąd: swędzenie

Zwężenie (stenoza): zawężenie lub ściśnięcie światła którejś z dróg fizjologicznych

UDCA: kwas ursodeoksycholowy

 

——————————————————————————————————————————————————————————–

Oryginalną (angielskojęzyczną) wersję powyższego artykuły sprawdzili i zatwierdzili prof. dr Trauner i dr E. Halilbasic 

Autor:  Marleen K
Redakcja: Valmae Y
Tłumaczenie: Marta Kubiś

Dopuszcza się korzystanie z niniejszego artykułu bez naruszenia autorskich praw  majątkowych, pod warunkiem:

1)      zamieszczenia wzmianki „Artykuł opublikowany przez PSC Patients Europe (PSCPatientsEurope.org)”

2)      wysłania odnośnika / kopii drukowanej organizacji PSC Patients Europe

Organizacja będzie gromadzić wszystkie dane związane z rozpowszechnianiem niniejszego artykułu i przekazywać tę informację zwrotną do zespołu ds. nor-urso, jak również innym badaczom i interesariuszom. Dane te przyczynią się do naszych starań celem opracowania powszechnie dostępnych laickich wersji artykułów.

Wszelkie pytania dotyczące niniejszego artykułu prosimy kierować na adres info@pscpatientseurope.org.

Czy podobał ci się ten artykuł? Będzie nam miło, jeśli „polubisz” profil organizacji PSC Patients Europe na Facebooku i udostępnisz artykuł. Powiadomimy zespół ds. nor-urso o Państwa opiniach i polubieniach.

Więcej informacji na temat:

·         Rejestr badań klinicznych w USA (w tym krótki przegląd kryteriów kwalifikacji do badań klinicznych)

·         Przeznaczenie leków dla ludzi jako sieroce produkty lecznicze przez Europejską Agencję Leków (EMA)

·         Informacje o badaniach klinicznych

·         Przeznaczenie nor-urso jako sierocego produktu leczniczego

·         PSC Patients Europe

·         Wykorzystanie patentu na 24-nor-udca

·         Zespół ds. nor-urso

Grupy na Facebooku:   PSC en AIH (overlap) Nederlandstalig (holenderski)

PSC-Support (FB Primary Sclerosing Cholangitis & Transplant Support) (angielski)

Primær Skleroserende Cholangitt (PSC) / Primær Billiaer Cirrhose (PBC)  (norweski).

Szczególne podziękowania dla osób, które głosowały na różnych forach na Facebooku i opublikowały swoje pytania.