Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (ang. Primary Sclerosing Cholangitis, PSC) jest w wysokim stopniu powiązane z nieswoistym zapaleniem jelit (NZJ). O ile związek między występowaniem PSC i NZJ jest dobrze udokumentowany, przyczyny jego istnienia wciąż pozostają niewyjaśnione. Uważa się, że zarówno PSC, jak i NZJ, są złożonymi chorobami genetycznymi, których przyczyn upatruje się w kombinacji genetycznych i środowiskowych czynników ryzyka. Badania skupiające się na roli genetyki w występowaniu PSC pokazały, że niektóre loci genetyczne wykrywane u osób z NZJ są również powiązane z występowaniem PSC. Wiedza na temat związku genetyki z PSC jest stale poszerzona, ale wciąż niewiele wiadomo na temat możliwego wpływu czynników środowiskowych na wywołanie choroby.

Badania z zakresu NZJ wykazały, że palenie tytoniu i przejście operacji usunięcia wyrostka robaczkowego chronią przed rozwinięciem się wrzodziejącego zapalenie jelita grubego (łac. colitis ulcerosa, CU). Wykazano również, że u krewnych pierwszego stopnia pacjentów chorujących na PSC ryzyko rozwinięcia się PSC i CU jest większe. Do tej pory nie przeprowadzono szeroko zakrojonych badań, które brałyby pod uwagę wpływ zachowań związanych z paleniem tytoniu i przejścia operacji usunięcia wyrostka robaczkowego na ryzyko rozwinięcia się PSC.

Pracownicy naukowi zaangażowani w niniejsze badanie postawili sobie za cel ocenę potencjalnych środowiskowych czynników ryzyka rozwoju PSC w dużej grupie pacjentów chorujących na PSC. Pośród potencjalnych czynników ryzyka przeanalizowano zachowania związane z paleniem tytoniu, historię operacji usunięcia wyrostka robaczkowego, historię wystąpień NZJ iautoimmunologicznych chorób wątroby w wywiadzie rodzinnym, a także rozmieszenie geograficzne. Aby przeanalizować wymienione czynniki ryzyka, pacjenci z PSC zwerbowani do udziału w niniejszym badaniu zostali porównani z grupą kontrolną składających się z osób chorujących na NZJ oraz grupą kontrolną osób zdrowych. Dzięki zastosowaniu w badaniu tych dwóch grup kontrolnych, badacze mogli porównać, jak często w każdej z grup występowało narażenie na czynnik ryzyka, a tym samym określić związek między tym czynnikiem i chorobą.

Uczestnicy zostali zwerbowani w ramach projektu „Epi PSC PBC”, który obejmuje badanie kohortowe populacji pacjentów z PSC i pierwotną marskością żółciową wątroby (ang. primary biliary cirrhosis, PBC) przeprowadzone na szeroką skalę w Holandii między 1 stycznia 2008 r. a 31 grudnia 2011 r. Uczestnicy zostali zaproszeni do badania i poproszeni o udzielenie świadomej zgody na udział w nim, a następnie o wypełnienie kwestionariusza składającego się z 10 pytań dotyczących ich zwyczajów związanych z paleniem tytoniu, przejścia operacji usunięcia wyrostka robaczkowego oraz historii NZJ i/lub autoimmunologicznej choroby wątroby wśród krewnych pierwszego stopnia.

W badaniu zgodziło się wziąć udział i wypełniło kwestionariusz łącznie 343 pacjentów z PSC. 164 chorowało równocześnie na CU, a 50 na chorobę Leśniewskiego-Crohna (ChL-C). Sposród pacjentów z NZJ łącznie 370 wyraziło zgodę na uczestniczenie w badaniu i wypełnienie formularza, natomiast w przypadku osób zdrowych z grupy kontrolnej liczba ta wyniosła 232. Dane demograficzne wykazały, że grupa pacjentów z PSC biorących udział w badania była reprezentatywna dla populacji chorujących na PSC w Holandii. Mediana wieku wyniosła 48 lat, a 65% pacjentów stanowili mężczyźni; w grupie kontrolnej chorych na NZJ mężczyźni stanowili 40%, a mediana wieku wynosiła 43 lata. W grupie kontrolnej osób zdrowych mediana wieku wyniosła 55 lat; mężczyźni stanowili 46%.

Pacjenci z PSC zostali podzieleni na podstawie współwystępowania NZJ na chorujących na CU, na CHL-C oraz pacjentów bez współistniejącego NZJ. U żadnego z pacjentów z grupy kontrolnej z NZJ nie zdiagnozowano żadnej choroby wątroby, a wyniki wszystkich rutynowych badań wątroby były normalne.

Aby odróżnić czynniki ryzyka rozwinięcia się PSC od czynników ryzyka NZJ, pacjenci z PSC i pacjenci z grupy kontrolnej chorującej na NZJ zostali dobrani na podstawie rodzaju NZJ (tj. CU lub ChL-C): pacjenci chorujący na PSC i CU zostali porównani z grupą kontrolną tych cierpiących tylko na CU, natomiast pacjentów chorych na PSC i ChL-C porównano z grupą kontrolną pacjentów chorujących jedynie na ChL-C. Pacjenci z PSC bez współwystępującego NZJ zostali przeanalizowani oddzielnie w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych.

Przeanalizowano potencjalne czynniki ryzyka rozwinięcia się PSC — płeć, wiek, zachowania związane z paleniem tytoniu, chirurgiczne usunięcie wyrostka robaczkowego, wystąpienia NZJ i autoimmunologicznych chorób wątroby w wywiadzie rodzinnym — porównując ich względną częstotliwość (tj. jak często czynnik ryzyka występował w grupie osób chorujących na PSC i NZJ w porównaniu z grupą kontrolną osób z NZJ, oraz w grupie pacjentów z PSC bez towarzyszącego NZJ w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych).

Badacze przedstawili poniższe wnioski.

Palenie tytoniu:

W grupie wszystkich osób chorujących na PSC było mniej palaczy niż w grupie kontrolnej osób zdrowych. Podobny trend zaobserwowano w podgrupie pacjentów z PSC bez współwystępującego NZJ w porównaniu z osobami zdrowymi.

W porównaniu pacjentów z PSC i CU z grupą kontrolną osób chorujących tylko na CU, okazało się, że w grupie kontrolnej osób z CU było znacznie więcej palaczy niż w grupie chorujących na PSC i CU. Podobne wyniki zaobserwowano w porównaniu grup pacjentów z PSC i ChL-C i z samą ChL-C. Palenie okazało się być w wysokim stopniu powiązane z niższym ryzykiem rozwoju PSC zarówno u pacjentów cierpiących na CU, jak i na ChL-C.

Niniejsze badanie jest największym badaniem kliniczno-kontrolnym ukazującym, że palenie tytoniu jest w sposób niezależny powiązane z obniżonym ryzykiem rozwinięcia się PSC, i w ten sposób potwierdza wnioski wyciągnięte we wcześniejszych badaniach. Naukowcy podkreślają, że wnioski płynące z badania są zgodne z niedawnym badaniem autorstwa Eatona i in., którego wnioski również wskazują na to, że palenie tytoniu chroni przed rozwojem PSC u pacjentów chorujących jednocześnie na PSC i NZJ, ale nie wśród tych, którzy chorują tylko na PSC bez towarzyszącego mu NZJ. Wyniki mogą sugerować, że u podstaw związku między paleniem tytoniu a PSC leżą określony genotyp i odpowiadający mu fenotyp PSC-NZJ.

Nie wyjaśniono jeszcze, w jaki sposób podstawowe mechanizmy palenia tytoniu wpływają na rozwój (patogenezę) PSC lub NZJ. Tytoń składa się z ponad 4000 związków chemicznych, spośród których najszerzej badana jest nikotyna. Nikotyna reaguje z określonymi receptorami centralnego układu nerwowego i w innych częściach organizmu, co może prowadzić do zwiększenia wrażliwości określonej ścieżki przeciwzapalnej, a konkretniej cholinergicznej ścieżki przeciwzapalnej.

O ile efekty palenia tytoniu na postępowanie PSC nie zostały zbadane, palenie u pacjentów z PBC powiązano z wystąpieniem zaawansowanych objawów choroby. Może to sugerować, że mimo że palenie jest powiązane z niższym ryzykiem rozwinięcia się PSC, może przyspieszyć postęp choroby w przypadku współwystąpienia zwłóknienia wątroby.

Usunięcie wyrostka robaczkowego:

Liczba operacji usunięcia wyrostka robaczkowego wśród pacjentów z PSC i osób zdrowych była porównywalna, podczas gdy więcej pacjentów z PSC i CU przeszło taką operację w porównaniu z grupą kontrolną osób z CU. Kilka wcześniejszych badań wykazało, że usunięcie wyrostka robaczkowego chroni przed rozwinięciem się CU, a wyniki niniejszego badania są z nimi zgodne. Nie wykazano jednak żadnego związku między przejściem operacji usunięcia wyrostka robaczkowego i rozwojem PSC. Jest to zgodne z dużą metaanalizą czterech badań, w których również nie wykryto istnienia takiego związku. Większa liczba operacji w grupie pacjentów z PSC i CU w porównaniu z grupą CU sugeruje, że usunięcie wyrostka robaczkowego może stanowić czynnik ryzyka rozwoju PSC u pacjentów chorujących na CU.

Przyczyna, dla której usunięcie wyrostka robaczkowego ma wpływ na ryzyko rozwinięcia się CU od wielu lat stanowi przedmiot badań. Duże badanie przeprowadzone przez Andersona i in. sugeruje, że najprawdopodobniej to zwalczenie stanu zapalnego wyrostka robaczkowego (przyczyna, dla której jest on usuwany) wywołuje efekt ochronny, a nie sam brak wyrostka po operacji.

Wywiad rodzinny:

10% pacjentów z PSC i CU oraz 17% pacjentów z grupy kontrolnej cierpiących tylko na CU miało wśród krewnych pierwszego stopnia kogoś, kto cierpiał na NZJ. Nie wykryto jednak żadnej różnicy między grupą chorych na PSC i ChL-C i grupą kontrolną ChL-C. Wystąpienie NZJ w wywiadzie rodzinnym nie stanowiło niezależnego czynnika ryzyka wystąpienia PSC w żadnej z podgrup PSC-NZJ.

Autoimmunologiczne choroby wątroby występowały częściej w rodzinach pacjentów chorujących na PSCi ChL-C niż wśród krewnych osób z grupy kontrolnej cierpiących tylko na ChL-C. Należy jednak zauważyć, że liczby te były bardzo niskie. W rodzinach pacjentów z PSC i CU wykazano podobną częstotliwość występowania autoimmunologicznych chorób wątroby, co w rodzinach pacjentów chorych tylko na CU.

Rozmieszczenie geograficzne:

Rozmieszczenie geograficzne pacjentów chorujących na PSC było jednolite na całym obszarze, co sugeruje, że środowisko zamieszkania nie odgrywa roli w rozwoju PSC.

Wniosek

Badacze doszli do wniosku, że w dużej kohorcie populacyjnej osób chorujących na PSC palenie tytoniu jest powiązane z niższym ryzykiem rozwinięcia się PSC niezależnie od efektu ochronnego w przypadku CU, a usunięcie wyrostka robaczkowego nie stanowi niezależnego czynnika ryzyka PSC.

 

Słownik

Badanie kliniczno-kontrolne: badanie, które porównuje pacjentów cierpiących na daną chorobę lub wykazujących określone objawy z tymi, którzy nie należą do wybranej grupy, i na tej podstawie wstecznie określa, z jaką częstotliwością w każdej z grup występuje narażenie na czynniki ryzyka, aby dzięki temu określić związek między czynnikiem ryzyka a chorobą

(https://himmelfarb.gwu.edu/tutorials/studydesign101/casecontrols.html)

Kohorta: grupa osób, które doświadczyły danego zdarzenia lub cierpią na określoną chorobę w wyznaczonym przedziale czasu

Genotyp: kombinacja genów w jednym specyficznym locus lub dowolnej kombinacji loci

Loci (l. mn.; l. poj.: locus): w genetyce pozycje określonych genów w chromosomie występujące częściej w przypadku osób chorych w porównaniu do grupy kontrolnej

Mediana: średnia wartość w rozkładzie, powyżej i poniżej której znajduje się taka sama liczba wartości

Patogeneza: biologiczny mechanizm (lub zestaw mechanizmów) prowadzący do wystąpienia choroby

Fenotyp: wyraz wybranej cechy utworzony na podstawie wpływów genetycznych i środowiskowych

Populacyjne, dot. populacji: tradycyjnie termin używany do opisania badania, w którym wzięła udział określona „ogólna populacja”, np. grupa osób chorujących na PSC

—————————————————————————————————————————————————————————————————————

Autorem uproszczonej wersji tego artykułu jest dr Valmae Ypinazar, profesor stowarzyszony Griffith University (Southport, Queensland, Australia).

Tłumaczenie: Marek Zalewski

Czerwiec 2016

Oryginalna (angielska) wersja powyższego artykułu została zweryfikowana i zatwierdzona przez dr E.M.G. de Vries i dr K. Boonstra.

Niniejsza wersja jest oparta na pełnym artykule:

Risk factors for primary sclerosing cholangitis

Kirsten Boonstra1*, Elisabeth M. G. de Vries1*, Nan van Geloven 2, Karel J. van Erpecum 3, Marcel Spanier 4, Alexander C. Poen 5, Carin M. van Nieuwkerk 6, Ben J. Witteman 7, Hans A. Tuynman 8, Anton H. Naber 9, Paul J. Kingma 9, Ulrich Beuers 1 and Cyriel Y. Ponsioen 1 on behalf of the Epi PSC PBC Study Group

1 Wydział Gastroenterologii i Hepatologii, Akademickie Centrum Medyczne, Amsterdam, Holandia; 2 Jednostka Badań Klinicznych, Akademickie Centrum Medyczne, Amsterdam, Holandia; 3 Wydział Gastroenterologii i Hepatologii, Uniwersyteckie Centrum Medyczne, Utrecht, Holandia; 4 Wydział Gastroenterologii i Hepatologii, Szpital Rijnstate, Arnhem, Holandia; 5 Wydział Gastroenterologii i Hepatologii, Isala Clinics, Zwolle, Holandia; 6 Wydział Gastroenterologii i Hepatologii, Centrum Medyczne VU, Amsterdam, Holandia; 7 Wydział Gastroenterologii i Hepatologii, Szpital Gelderse Vallei, Ede, Holandia; 8 Wydział Gastroenterologii i Hepatologii, Centrum Medyczne Alkmaar, Alkmaar, Holandia; 9 Wydział Gastroenterologii i Hepatologii, Tergooiziekenhuizen, Hilversum/Blaricum, Holandia

*Wymienieni autorzy w równym stopniu przyczynili się do powstania niniejszego artykułu.

Niniejszy artykuł nie podlega ochronie praw autorskich, o ile zostanie:

1         opisany jako „Artykuł autorstwa Europejskiego Stowarzyszenia Pacjentów Chorych na PSC (PSCPatientsEurope.org)”;

2         opatrzony łączem do witryny PSC Patients Europe lub — w przypadku publikacji w formie papierowej — adresem witryny.

Będziemy gromadzić wszelkie informacje na temat rozpowszechniania artykułu i przekazywać je autorowi, a także innym badaczom i interesariuszom. Pozwoli to na realizację naszej misji dotarcia z informacjami do jak najszerszego grona odbiorców.

Ewentualne pytania lub uwagi dotyczące artykułu należy kierować na adres e-mail info@pscpatientseurope.org. Zainteresował Cię niniejszy tekst? Będziemy wdzięczni, jeśli „polubisz” stronę organizacji PSC Patients Europe na Facebooku oraz publikację niniejszego artykułu. Możesz również przekazać dotację na rzecz organizacji. Poinformujemy autora o Twojej opinii i „polubieniach”.