Entrevista com o Prof. Dr. Trauner e a Team Nor-urso na Universidade de Medicina de Viena, Áustria

O artigo abaixo se destina a ser uma versão para leigos. No entanto, alguns parágrafos deste artigo poderão ser considerados muitos técnicos e difíceis de ler. Decidimos publicá-lo como tal, visto que há leitores que querem um conhecimento mais aprofundado sobre os mecanismos de medicamentos e o desenvolvimento de medicamentos, ao passo que outros podem facilmente pular estes subparágrafos específicos e continuar a ler sem perder nenhuma informação indispensável. A Team Nor-urso teve a gentileza de nos fornecer os recursos visuais para melhorar a compreensão do texto. E para este assunto, o autor também acrescentou subparágrafos, inseriu certos sinônimos (= sinônimo) e um glossário no final do artigo.

Ácido Nor-ursodesoxicólico (nor-urso): Na comunidade de Colangite Esclerosante Primária (CEP), muitos já ouviram falar no nome deste novo medicamento potencial, mas o que é esse novo medicamento e como funciona?

Em primeiro lugar, a PSC Patients Europe verificou o que os portadores de CEP queriam saber sobre o nor-urso. Para tal, deu a mais de 3.000 membros de fóruns sobre CEP em todo o mundo, através de vários fóruns no Facebook, a oportunidade de postarem qualquer pergunta que tivessem a respeito do nor-urso. Houve 60 pessoas que votaram do Reino Unido, Holanda, EUA e Austrália, 7 postagens e muitas curtidas, resultando em mais dez perguntas para a entrevista.

O médico Prof. Dr. Michael Trauner é professor e presidente de gastroenterologia e hepatologia na divisão de gastroenterologia e hepatologia da Universidade de Medicina de Viena, na Áustria. Tendo tido a honra de ter a oportunidade de entrevistar o Prof. Dr. Trauner e os membros de sua equipe, visitei a Universidade de Medicina de Viena para uma entrevista em uma tarde ensolarada de setembro. O hospital, onde a pesquisa está sendo realizada, está situado ao lado da estação de metrô, o que é muito conveniente. Em uma dessas duas torres de 21 andares, encontra-se o centro mais importante de pesquisa sobre o fígado na Europa . As instalações são tão enormes, que quase toma um quarteirão de ruas no centro da cidade de Viena.

A recepção calorosa do Prof. Dr. Trauner (um dos três inventores do nor-Urso) e da Dra. Emina Halilbasic foi um começo muito bom para obter mais informações sobre o desenvolvimento do medicamento promissor nor-urso, atualmente na fase 2. Embora nenhuma conclusão definitiva possa ser tirada desta fase, foi, na verdade, interessante ficar conhecendo mais especificamente a história do nor-urso, o impacto da designação de medicamento órfão e os ensaios clínicos em geral.

 

O medicamento: nor-urso

Portadores de CEP, na sua maioria, estão familiarizados e frequentemente usam o AUDC (ácido ursodesoxicólico), também conhecido como “urso”. No entanto, é difícil entender o que o “nor” significa neste novo medicamento. Em artigos, muitas vezes também vemos a referência “ácido 24-nor-ursodesoxicólico”. Acontece que, explicando de modo simples, a composição da substância do nor-urso é quase igual ao urso.
Como tal, o nor-urso representa também um ácido biliar como o urso, a diferença é que no nor-urso falta o 24o elemento de carbono com dois átomos de hidrogênio acompanhantes (chamado grupo metileno) na composição química da cadeia lateral do ácido ursodesoxicólico. Na nomenclatura (= terminologia) química, nor é usado como um prefixo para dar nome a um análogo estrutural que pode ser derivado de um composto ascendente pela remoção de um átomo de carbono juntamente com os átomos de hidrogênio acompanhantes. Este é o motivo pelo qual este ácido biliar é chamado ácido 24-nor-ursodesoxicólico.
Assim, o medicamento ativo usado em ensaios clínicos representa um ácido biliar fabricado sinteticamente que, em comparação com o amplamente usado urso, apresenta pouca mudança na estrutura química, o que produz uma diferença nas suas propriedades terapêuticas (ver Figura 1).

 

 

Figura 1: Diferenças químicas entre o urso e o nor-urso

O mecanismo de atuação do “nor-urso“ é complexo, sendo que os pesquisadores presumem, com base em estudos feitos em ratos, que apresenta múltiplos efeitos adicionais que o urso:

  • Em primeiro lugar, o nor-urso é mais hidrofílico que outros ácidos biliares, inclusive o urso.
    Compostos hidrofílicos são aqueles que tendem a se dissolverem em água.
    (Ao contrário destes, os hidrófobos naturalmente repelem a água, fazendo com que se forme gotículas, sendo conhecidos como hidrofóbicos). Em geral, a toxicidade dos ácidos biliares, como detergentes, aumenta com a sua hidrofobicidade. Graças à sua qualidade hidrofílica, o nor-urso aumenta a fluidez da bílis, sendo menos tóxico que outros ácidos biliares.
  • Além disso, o nor-urso aumenta o fluxo de bílis. Portadores de CEP, na sua maioria, sabem que o urso facilita o fluxo da bílis, “limpa o sistema biliar”. Isso acontece ainda mais no caso nor-urso. Este último será parcialmente reabsorvido pelas células do ducto biliar e reentrará nas células do fígado. Esta ciclagem do composto no interior do fígado é chamado de “desvio colehepático”. Quanto menos ácido houver no fígado, tanto menos danos o fígado sofrerá.
  • Além disso, espera-se que o nor-urso influencie positivamente a remoção de substâncias prejudiciais e tóxicas dos ácidos biliares (desintoxicação). O desvio colehepático permite que o remédio atue nos ductos menores e impeça a inflamação dos ductos biliares, e também estimula a secreção de bicarbonato, ajudando a restaurar o proteção de bicarbonato que protege as células epiteliais dos ductos biliares contra outros ácidos biliares tóxicos (ver Figura 2).

 

 

Figura 2: Mecanismos de atuação do nor-urso

 Ainda precisa ser constatado, se são válidos em pacientes com CEP os efeitos do nor-urso observados em experimentos pré-clínicos. Estudos clínicos atualmente em andamento talvez respondam algumas das perguntas. De acordo com dados existentes, espera-se que o nor-urso reduza a icterícia, a fibrose e o número de incidência de ataques de colangite. Os pesquisadores também estão testando a influência do nor-urso em prurido (= coceira) e no bem-estar geral, usando questionários validados. Estudos futuros devem ponderar se o nor-urso pode melhorar este cansaço (= fadiga) em paralelo com a melhoria da função hepática.

Atualmente, o nor-urso está sendo testado em adultos com CEP ou CEP em ductos menores, na fase inicial da doença. No entanto, o medicamento não foi testado em crianças e em pacientes com doença hepática avançada (em cirrose hepática e doentes com estenose do ducto biliar dominante), de modo que os pesquisadores não podem, nesta altura, confirmar se pode ser usado nesta população de pacientes. Quando totalmente desenvolvido, o medicamento estará disponível em escala mundial em forma de comprimido, devendo a dose correta ser tomada uma vez por dia. Ao ser mencionado à Team Nor-urso, se foi cogitada a ideia de ter o medicamento em forma líquida (que seria mais conveniente para muitos portadores de CEP com dificuldades de deglutição), foi explicado que o desenvolvimento ainda está muito no começo para se saber sobre estas indicações.

O composto parece ser bem tolerado. No entanto, para saber mais sobre a segurança e tolerabilidade, o ensaio clínico deve ser concluído. E também é muito cedo para constatar os benefícios do nor-urso em outras doenças correlatas, mas os pesquisadores cuidadosamente mencionaram que, se o nor-urso funcionar, ele também poderia beneficiar pacientes com outros distúrbios colestáticos como o CBP, FC e pacientes sofrendo de sobreposição com HAI.

O ensaio clínico

Os ensaios clínicos são divididos em 4 fases:

 

 

 

 

 

Atualmente, o ensaio do nor-urso está na fase 2 e está sendo realizado em 45 centros em 12 países europeus. Somente pacientes sem estenose dominante são convidados para o ensaio clínico, visto que o nor-urso provoca o aumento do fluxo biliar e há uma preocupação que ocorra uma sobrecarrega no sistema de ductos biliares a montante da estenose biliar. No entanto, novos resultados experimentais feitos em ratos com obstrução mecânica do ducto biliar desarmam esta preocupação, sugerindo que o nor-urso pode ser seguro também na presença de estenose dominante. Critérios rigorosos de seleção incluem: 1) Diagnóstico de CEP confirmado, 2) Valor de FA maior que 1.5 do limite superior do normal 3) Nível de bilirrubina não superior a 3 mg/dl. Cada quarto paciente recebe o placebo no ensaio clínico.

O Prof. Dr. Trauner e sua equipe juntamente com outros centros europeus ainda estão recrutando para a fase 2 deste ensaio clínico, que será encerrado na primavera de 2015. Até agora, o ensaio está correndo bem e os resultados finais são esperados no primeiro semestre de 2015.

É importante observar que, tendo sido os pacientes no ensaio clínico cuidadosamente selecionados, os resultados poderão ser tendenciosos e não ser representativos de todos os pacientes com CEP. No entanto, os resultados determinarão se valerá a pena ou não investigar mais a fundo, portanto, passando para a fase 3.

Dependendo dos resultados, será decidido prosseguir ou não para a fase seguinte do ensaio clínico. Os preparativos para a possível fase 3 estão acontecendo a todo vapor nos bastidores. Uma das coisas a considerar é qual será um resultado aceitável. Possivelmente, o estágio de fibrose detectado pelo Fibroscan pode ser considerado como parâmetro de resultado valioso para a fase 3. Além disso, durante a fase 3, os pesquisadores quererão saber mais sobre o uso do nor-urso combinado com outros medicamentos e suas interações. Espera-se que a fase 3 possa também recrutar participantes dos EUA e do Canadá, e se prevê que comece no final de 2015.

Designação de medicamento órfão

Em julho 2014, o nor-urso recebeu da Comissão Europeia a designação de “medicamento órfão” (oficialmente denominado “designação de órfão”), que foi uma grande notícia para a comunidade de CEP. Entre outras coisas, este fato significa que a empresa farmacêutica, que é proprietária e desenvolveu o nor-urso, a Falk Pharma, deterá a patente por 11 anos, em vez dos habituais 10 anos. Medicamentos órfãos são usados por menos pacientes. Por isso, demora mais tempo para uma empresa farmacêutica receber um bom retorno do seu investimento. A extensão do prazo da patente por um ano torna a pesquisa de medicamentos órfãos mais convidativa para uma empresa farmacêutica. Este é apenas um fato da vida, um princípio econômico.
Na verdade, ter a designação de medicamento órfão traz benefícios tanto para empresas como para pacientes. Espera-se que a aprovação administrativa e outras formalidades sejam mais fáceis, economizando, assim, tempo precioso no processo do ensaio clínico. Além disso, para certos parâmetros de quantificação legais e científicos que devem ser alcançados, o limiar é menor. Acelera os processos complicados e obrigatórios envolvidos no desenvolvimento do medicamento e o medicamento ficará disponível aos pacientes mais cedo. No entanto, mesmo se tudo correr bem, vai demorar pelo menos mais 3 a 5 anos até o medicamento se tornar disponível. Mesmo que os órgãos públicos ainda precisem estar convencidos, espera-se que os seguros de saúde dos países cubram o nor-urso, graças à designação de medicamento órfão. No entanto, isto vai depender de decisões dos países, sendo provável que haverá diferença em vários países.

Aos pesquisadores está sendo perguntado que aspecto não foi abordado na entrevista e/ou se haveria algo que queiram acrescentar. O Prof. Dr. Trauner afirmou que também está muito interessado em saber se o nor-urso afetará a DII, visto que espera-se que o medicamento também influencie os sistemas imunológicos do corpo. Isto poderia ser uma parte da pesquisa durante a possível fase 3 do ensaio clínico. Visto que a CEP também traz um risco elevado de câncer no trato biliar e intestinal, os potenciais efeitos anticâncer protetores também serão explorados no futuro.

A Dra. Halilbasic gostaria de salientar que alguns pacientes estão negando a sua situação de ter CEP. Ela recomenda que todos os pacientes cuidem de si mesmos, buscando pró-ativamente os procedimentos necessários conforme o protocolo da CEP, tais como CPRMs regulares, exames Dexa a cada dois anos e outros conforme aconselhado pelos seus prestadores de serviços de saúde.

Houve também uma oportunidade para discutir uma “lista de desejos quanto à CEP”, que a Team Nor-urso estava muito ansiosa para ficar sabendo. Estes são os seguintes:

  • ·         Próximo trabalho científico com versão para leigos
  • ·         Pensem sempre em nossos filhos com CEP
  • ·         Listagem internacional de pacientes: vamos fazer acontecer!
  • ·         Pontuação MELD favorável à CEP (embora na Europa, graças a regras excepcionais, o sistema de pontuação MELD é um pouco melhor para europeus portadores de CEP. Por exemplo, a pontuação MELD durante o seu último episódio de colangite é considerado).

Conclusão

A Team Nor-urso está fazendo uma pesquisa excelente e promissora; está muito disposta a informar a comunidade de CEP sobre o seu andamento. Atualmente, ainda é muito cedo para ter conclusões firmes e todos estão esperando ansiosamente os resultados finais da fase 2, previstos para o verão de 2015, o mais tardar. É provável que haja um ensaio clínico de fase 3 na Europa e na América do norte. A classificação da designação como medicamento órfão é benéfica para empresas farmacêuticas, pesquisadores e pacientes.

Agradecimento especial ao Prof. Dr. Trauner e à Dra. Halilbasic.

Informações interessantes

O ácido biliar humano natural é composto de vários ácidos biliares, 2% dos quais é o AUDC. Os ácidos biliares humanos são representadas principalmente pelo ácido quenodesoxicólico e pelo ácido cólico. O componente AUDC está, entre outras coisas, encarregado do fluxo biliar. Em todas as espécies de ursos, o componente principal do ácido biliar dos ursos é o AUDC, que consiste em até 40% de ácido biliar do urso. Por isso, os pesquisadores decidiram fazer uma versão sintética desta bílis de urso, que é o urso ( “urso” significa urso em latim)

Glossário
Uma lista da terminologia utilizada neste artigo seguidas de suas definições.

HAI: Hepatite autoimune

Valor FA/FA : Fosfatase alcalina; enzima no corpo (humano) / uma das medidas dos testes de função hepática

Bilirrubina (nível aproximado): Pigmento amarelo que ocorre especialmente na bílis e no sangue, causando icterícia, se acumulada em excesso. O exame de sangue mostra o nível de bilirrubina.

FC: Fibrose cística

Colestática: Colestase = supressão total ou parcial do fluxo de bílis

Composto: Formar (algo) através da combinação de coisas separadas

Desintoxicação: Remover um veneno ou toxina ou o efeito de tal

Exame Dexa: Absorciometria por dupla emissão de raios X.
Este exame mede a densidade óssea para determinar se há “perda óssea” (osteoporose)

Células epiteliais: Células epiteliais do ducto biliar são células que formam os ductos biliares e, por conseguinte, são a principal barreira entre o tecido e a bílis.

Fibroscan: Uma técnica/aparelho utilizado para avaliar a rigidez do fígado sem investigação invasiva

Fibrose: A formação de excesso de tecido conjuntivo fibroso em um órgão ou tecido

Pesquisa genética: O estudo do DNA humano para descobrir os genes e fatores ambientais que contribuem para as doenças

Hidrofilicidade :Tendência para ser facilmente dissolvido em água

Hidrofóbico: Tendência de não se dissolver em água

DII; Doença Inflamatória Intestinal

Sistema imunológico: Um sistema de processos e estruturas biológicos dentro de um organismo que o protege contra doenças

TFH; Teste da função hepática, testes comuns para ver o funcionamento do fígado
(por exemplo, “exame de sangue”)

Mecanismo de atuação: Interação bioquímica específica, através da qual uma substância medicamentosa produz seu efeito farmacológico.

Grupo metileno: Grupo de hidrocarboneto divalente CH2 derivado do metano

Nomenclatura: Terminologia

Designação de órfão: Qualificação usada pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA):
veja o link acima para detalhes

Parâmetro, resultado aproximado: Uma regra que controla o que algo é ou como algo deve ser feito

Patente; Ter direitos exclusivos durante um determinado prazo

CBP: Cirrose biliar primária, uma doença do fígado

Placebo: Um tratamento simulado ou então clinicamente ineficaz para um problema de saúde

Prurido: coceira

Estenose: Um estreitamento ou redução do diâmetro de uma passagem do corpo

AUDC :Ácido ursodesoxicólico

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O versão original em inglês do artigo acima foi verificada e aprovada pelo Prof. Dr. Trauner e pela Dra. E. Halilbasic

Autor:  Marleen K
Editor: Valmae Y
Translator: Luiz Grasso

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Se você quiser ler mais sobre:

·         Registro de ensaio clínicos nos EUA (inclusive descrição geral resumida, critérios de inclusão/exclusão para ensaio clínico)

·         Designação de medicamento órfão – EMA

·         Aprenda sobre ensaios clínicos

·         Designação de órfão do nor-urso

·         PSC Patients Europe

·         Uso de patente do 24-nor-udca

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