A associação entre a colangite esclerosante primária (CEP) e a síndrome do intestino irritável (SII) é muito comum. Embora essa ligação entre a CEP e a SII já tenha sido estabelecida, as causas disso ainda são desconhecidas. Ambas, CEP e SII, são consideradas doenças genéticas complexas, causadas por uma combinação de fatores de risco genéticos e ambientais. Pesquisas visando o estudo do papel da genética na CEP mostraram que alguns loci de risco genético encontrados na SII também estão associados à CEP. O conhecimento sobre o papel da genética na CEP vem aumentando, mas ainda se sabe pouco sobre os possíveis fatores ambientais desencadeantes.

 

Os trabalhos na área de SII mostram que o tabagismo e a apendicectomia prévia têm um efeito protetor contra o desenvolvimento da colite ulcerativa (CU). Também foi demonstrado que parentes de primeiro grau de pacientes com CEP apresentam um risco maior de desenvolver a CEP e a CU. Até o momento, não existem estudos de grande escala que considerem a influência do tabagismo e da apendicectomia sobre os risco de desenvolvimento da CEP.

 

Os pesquisadores deste estudo buscaram avaliar os possíveis fatores de risco ambientais para o desenvolvimento de CEP em um grande grupo de pacientes com CEP. Os possíveis fatores de risco estudados foram tabagismo, histórico de apendicectomia, histórico familiar de SII e doença hepática autoimune, bem como a distribuição geográfica. Para avaliar esses fatores de risco, os pacientes de CEP recrutados para este estudo foram comparados ao grupo de controle de SII e ao grupo de controle saudável (CS). Ao usar esses grupos de controle, os pesquisadores conseguiram comparar a frequência em que a exposição a um fator de risco estava presente em cada grupo e, assim, determinaram a relação entre o fator de risco e a doença.

 

Os participantes foram recrutados do projeto Epi PSC PBC, que é um estudo de coorte com base populacional e de grande escala de pacientes com CEP e colangite biliar primária (CBP) nos Países Baixos, conduzido de 1º de janeiro de 2008 a 31 de dezembro de 2011. Os participantes foram convidados a participar do estudo, assinar um termo de consentimento e preencher um questionário de 10 itens referentes a hábitos de tabagismo, apendicectomia prévia e existência de parentes de primeiro grau com SII e/ou doença hepática autoimune.

 

No total, 343 pacientes com CEP concordaram em participar e preencher o questionário; 164 desses pacientes tinham CU concomitante, e 50 tinham doença de Crohn (DC). Um total de 370 pacientes com SII e 232 indivíduos saudáveis (CS) concordaram em participar e preencher o questionário. Os dados demográficos  mostraram que o grupo de pacientes com CEP neste estudo era representativo para a população com CEP nos Países Baixos. A idade mediana era de 48 anos, e 65% dos pacientes era do sexo masculino. No grupo de controle de SII, 40% eram do sexo masculino e a idade mediana era de 43 anos. No grupo de CS, a  idade mediana era de 55 anos, com 46 % dos indivíduos do sexo masculino.

 

Os pacientes com CEP foram divididos, com base na presença de SII concomitante, em pacientes com CU, pacientes com DC, e pacientes que não apresentavam SII concomitante. Nenhum dos pacientes do grupo de controle com SII tinham diagnóstico de doença hepática, e todos os exames hepáticos de rotina eram normais.

 

Para distinguir os fatores de risco para o desenvolvimento da CEP dos fatores de risco da SII, os pacientes com CEP e controles de SII foram separados de acordo com o tipo de SII (CU ou CD): Pacientes com CEP-CU foram comparados a pacientes de controle com CU. Pacientes com CEP-DC  foram comparados a pacientes de controle com DC. Pacientes com CEP e sem SII foram estudados separadamente e comparados aos indivíduos do grupo de CS.

 

Os potenciais fatores de risco, como sexo, idade, tabagismo, apendicectomia (remoção cirúrgica do apêndice), histórico familiar de SII e de doença hepática autoimune, para o desenvolvimento da CEP foram analisados por meio da comparação das frequências relativas (qual era a frequência da presença de um fator de risco no grupo CEP-SII em comparação ao grupo de controle de SII, e o grupo CEP-semSII em relação ao grupo de CS).

 

Os pesquisadores relataram os seguintes achados.

 

Tabagismo:

Havia menos indivíduos fumantes no grupo de CEP como um todo do que no grupo de CS. Foi observada uma tendência semelhante no subgrupo de pacientes sem SII comparado ao grupo de CS.

 

Ao comparar pacientes CEP-CU ao grupo de controle de CU, os pacientes de CU fumantes eram mais frequentes do que os pacientes de CEP-CU. Resultados semelhantes foram observados para os grupos de CEP-DC e de DC. O tabagismo em pacientes estava frequentemente associado ao risco menor de desenvolvimento de CEP em ambos os grupos de pacientes de CU e de DC.

 

Este estudo é o maior estudo de caso-controle que evidencia que o tabagismo está associado de modo independente ao menor risco de desenvolvimento de CEP, e isso está de acordo com estudos anteriores. Os pesquisadores observaram que os resultados deste estudo estão de acordo com outro trabalho recente de Eaton et al., que também concluiu que fumar protege contra o desenvolvimento de CEP em pacientes de CEP-SII, mas não entre pacientes de CEP sem SII. Os resultados podem sugerir que a associação entre o tabagismo e a CEP é impulsionada por um genótipo específico e o fenótipo de CEP-SII correspondente.

 

Ainda não se sabe como os mecanismos subjacentes do tabagismo afetam o desenvolvimento (patogênese) de CEP ou SII. Existem mais de 4.000 substâncias químicas no tabaco, sendo a nicotina a substância mais estudada. A nicotina irrita receptores específicos no sistema nervoso central e em outras partes do corpo o que pode levar a sensibilização de uma certa via antiinflamatória: a via colinérgica antiinflamatória. 

 

Embora os efeitos do tabagismo na progressão da CEP ainda não tenham sido estudados, em pacientes com CBP, o tabagismo tem sido associado à doença avançada na apresentação. Isso pode sugerir que, embora o tabagismo esteja associado a um risco menor de se desenvolver a CEP, ele pode acelerar a progressão da doença se a fibrose hepática estiver presente.

 

Apendicectomia:

A apendicectomia ocorreu igualmente entre pacientes de CEP e indivíduos do grupo de CS, embora mais pacientes de CEP-CU do que os controles de CU tenham se submetido à apendicectomia. Diversos estudos mostraram o efeito protetor da apendicectomia no desenvolvimento de CU, e os achados deste estudo corroboram esses resultados. No entanto, não se encontrou nenhuma ligação entre a apendicectomia e o desenvolvimento de CEP – isso está de acordo com uma grande meta-análise de quatro estudos que não demonstraram nenhuma associação. A frequência maior de apendicectomia no grupo de CEP-CU em comparação ao grupo de CU indica que a apendicectomia pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de CEP em pacientes de CU.

 

A razão pela qual a apendicectomia influencia no risco de desenvolvimento de CU tem sido pesquisada há anos. O estudo de grande escala de Anderson et al. sugere que seria mais provável que resistir à inflamação do apêndice (razão para a remoção do apêndice) causaria o efeito protetor, em vez da própria ausência do apêndice após a apendicectomia.

 

Histórico familiar:

Dez por cento dos pacientes de CEP-CU e 17% dos pacientes de CU de controle tinham um familiar de primeiro grau com SII; no entanto, não houve nenhuma diferença entre os grupos de pacientes de CEP-DC e de DC de controle. O histórico familiar de SII não foi um fator de risco independente para CEP em nenhum dos subgrupos de CEP-SII.

 

As doenças hepáticas autoimunes mostraram-se mais prevalentes em famílias de pacientes de CEP-DC do que em famílias de pacientes de DC de controle, embora os números tenham sido pequenos.  A frequência da doença hepática autoimune em famílias de pacientes de CEP-CU foi semelhante àquela de famílias de pacientes de CU.

 

Distribuição geográfica:

A distribuição geográfica de pacientes de CEP na área residencial foi equilibrada, sugerindo que o ambiente residencial não influenciaria no desenvolvimento de CEP.

 

Conclusão:

Os pesquisadores concluíram que, em um estudo de coorte com base populacional de grande escala, o tabagismo está associado a um menor risco de desenvolvimento de CEP independente do efeito protetor do tabagismo na CU, e que a apendicectomia não se configura como um fator de risco independente para CEP.

 

 

O autor desta versão leiga do artigo é a Dra. Valmae Ypinazar (PhD), Senior Research Fellow, Griffith University, Southport, Queensland, Austrália.

Tradutor: Ana Carvalho

Junho de 2016

 

 

A versão original (em inglês) deste artigo foi verificada e aprovada pelos Doutores E.M.G de Vries e K. Boonstral.

 

Esta versão baseia-se no artigo completo:

 

 

Fatores de risco associados à colangite esclerosante primária

 

 

Kirsten Boonstra1*, Elisabeth M. G. de Vries1*, Nan van Geloven 2, Karel J. van Erpecum 3, Marcel Spanier 4, Alexander C. Poen 5, Carin M. van Nieuwkerk 6, Ben J. Witteman 7, Hans A. Tuynman 8, Anton H. Naber 9, Paul J. Kingma 9, Ulrich Beuers 1 e Cyriel Y. Ponsioen 1 em nome do Grupo de Estudo Epi PSC PBC

 

1 Department of Gastroenterology and Hepatology, Academic Medical Center, Amsterdam, the Netherlands; 2 Clinical Research Unit, Academic Medical Center, Amsterdam, the Netherlands; 3 Department of Gastroenterology and Hepatology, University Medical Center Utrecht, Utrecht, the Netherlands; 4 Department of Gastroenterology and Hepatology, Rijnstate Hospital, Arnhem, the Netherlands; 5 Department of Gastroenterology and Hepatology, Isala Clinics, Zwolle, the Netherlands; 6 Department of Gastroenterology and Hepatology, VU Medical Center, Amsterdam, the Netherlands; 7 Department of Gastroenterology and Hepatology, Gelderse Vallei Hospital, Ede, the Netherlands; 8 Department of Gastroenterology and Hepatology, Medical Center Alkmaar, Alkmaar, the Netherlands; 9 Department of Gastroenterology and Hepatology, Tergooiziekenhuizen, Hilversum/Blaricum, the Netherlands

 

*Autores que contribuíram igualmente para a elaboração do artigo.

 

 

Glossário

 

 

Estudo de caso-controle: Um estudo que compara pacientes que apresentam a doença ou o resultado de interesse com pacientes que não apresentam a doença ou o resultado de interesse e também observando em retrospectiva  para comparar com que frequência a exposição a um fator de risco está presente em cada grupo de modo a determinar a relação entre o fator de risco e a doença.

(https://himmelfarb.gwu.edu/tutorials/studydesign101/casecontrols.html)

 

Coorte: é um grupo de sujeitos que passaram por um determinado evento ou sofrem de uma doença em particular por um determinado período

 

Genótipo: combinação de genes em um locus específico ou qualquer combinação específica de loci

 

Loci: (pl.) Locus: Em genética, os loci são as posições de genes específicos em um cromossomo que são mais comuns em uma determinada doença em comparação aos controles

 

Mediana: O valor do meio em uma distribuição, acima e abaixo do qual há um número igual de valores

 

Patogênese: O mecanismo biológico (ou mecanismos biológicos) que levam a um estado de doença

 

Fenótipo: A expressão de um traço (característica) específico com base na genética e nas influências ambientais

 

Base populacional: O termo é normalmente usado para descrever um estudo que envolve uma “população geral” definida; por exemplo, um grupo de pessoas com CEP.

 

 

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