Rozhovor s profesorom Dr. Traunerom a tímom Nor-urso z Lekárskej fakulty Viedenskej univerzity v Rakúsku

Tento článok je určený pre laikov. Niektoré časti tohto článku však môžu byť veľmi odborné a ťažké na čítanie. Rozhodli sme sa ho publikovať v pôvodnej verzii, pretože niektorí čitatelia požadujú hlbšie vedomosti o mechanizmoch v liekoch a vývoji liekov, pričom iní môžu tieto odborné časti jednoducho preskočiť a pokračovať v čítaní bez toho, aby vynechali akékoľvek dôležité informácie. Tím Nor-urso bol taký láskavý a poskytol nám vizuálne pomôcky na zlepšenie chápania textu. Z toho dôvodu autorka tiež zaradila ďalšie časti, použila určité synonymá (=synonym) a na koniec článku pridala slovník pojmov.

Nor-kyselina ursodeoxycholová (nor-urso): V komunite pacientov s primárnou sklerotizujúcou cholangitídou (PSC) mnohí počuli názov tohto potenciálne nového lieku, ale čo je tento liek a ako funguje?

Na začiatku by som chcela uviesť, že organizácia PSC Pacients Europe zisťovala, čo pacientov s PSC zaujíma v súvislosti s nor-urso, a dala 3 000 členom komunity PSC na celom svete možnosť prostredníctvom rôznych fór na Facebooku uviesť akékoľvek otázky v súvislosti s nor-urso. Zaznamenali sme 60 osôb z Veľkej Británie, Holandska, USA a Austrálie, 7 komentárov a mnoho označení Páči sa mi to, z čoho vyplynulo desať dodatočných otázok rozhovoru.

Prof. MUDr. Michael Trauner je profesorom a vedúcim gastroenterologického a hepatologického pracoviska na Oddelení gastroenterológie a hepatológie Lekárskej fakulty Viedenskej univerzity v Rakúsku. Poctená možnosťou rozprávať sa s profesorom Dr. Traunerom a členmi jeho tímu som v jedno slnečné septembrové popoludnie navštívila Lekársku fakultu Viedenskej univerzity. Nemocnica, v ktorej výskum prebieha, sa nachádza hneď vedľa stanice metra, čo je veľmi pohodlné. Srdce výskumu pečene v Európe sa nachádza v jednom z dvoch 21poschodových vežiakov. Priestory sú obrovské, pokrývajú takmer celý blok ulíc vnútornej časti Viedne.

 Srdečné privítanie zo strany profesora Dr. Traunera (jedného z troch vynálezcov nor-urso ) a Dr. Eminy Halilbasicovej bol skvelým začiatkom získavania informácií o vývoji sľubného lieku nor-urso, ktorý sa v súčasnosti nachádza vo fáze 2. A hoci sa z tejto fázy nedajú robiť žiadne závažné uzávery, získanie špecifických informácií o pozadí nor-urso, o dopade označenia „liek sirota“ na tento liek, ako aj o klinických skúšaniach vo všeobecnosti, bolo skutočne zaujímavé.

Liek: nor-urso

Väčšina pacientov s PSC pozná a často užíva UDCA (kyselinu ursodeoxycholovú), tiež známu ako „urso“. Je však ťažké pochopiť, čo v tomto novom lieku znamená „nor“. V článkoch tiež často vidíme odkazy na „24-nor-kyselinu ursodeoxycholovú“. Jednoducho povedané, zloženie látky nor-urso je takmer rovnaké ako urso.
Kyselina nor-urso ako taká predstavuje tiež žlčovú kyselinu, tak ako urso, s tým rozdielom, že u nor-urso v chemickej skladbe bočného reťazca kyseliny ursodeoxycholovej chýba „24. uhlíkový prvok s dvoma pridruženými atómami vodíka“ (tzv. metánová skupina). V chemickom názvosloví
(= terminológia) sa nor- používa ako predpona názvu štrukturálneho analógu, ktorý môže byť odvodený od pôvodnej zlúčeniny odobratím jedného atómu uhlíka spolu s pridruženými dvoma atómami vodíka. Preto sa táto kyselina žlčová nazýva „24-nor-kyselina ursodeoxycholová“.
Takže aktívny liek v klinických skúšaniach predstavuje synteticky vyrobenú žlčovú kyselinu, ktorá má v porovnaní s bežne používanou kyselinou urso mierne pozmenené chemické zloženie, čo spôsobuje rozdiel v ich liečebných vlastnostiach ( pozri Obrázok 1).

 

Obrázok 1: Chemické rozdiely medzi urso a nor-urso

Mechanizmus činnosti kyseliny „nor-urso“ je komplexný a výskumníci na základe štúdií vykonaných na myšiach predpokladajú, že má v porovnaní s urso viaceré doplnkové účinky:

·                V prvom rade je nor-urso hydrofílnejšia ako iné žlčové kyseliny, vrátane urso.
Hydrofilné zlúčeniny sú tie, ktoré majú tendenciu rozpúšťania sa vo vode.
(V porovnaní s nimi hydrofóbne zlúčeniny prirodzene vodu odpudzujú a formujú kvapky). Vo všeobecnosti sa toxicita žlčových kyselín ako detergentov zvyšuje s ich hydrofóbnosťou. Vďaka svojej hydrofílii zvyšuje kyselina nor-urso tekutosť žlče a je menej toxická než iné žlčové kyseliny.

·                Okrem toho nor-urso zvyšuje prietok žlče.
Väčšina pacientov s PSC vie, že urso uľahčuje prietok žlče, „preplachuje žlčovod“. U kyseliny nor-urso to platí ešte viac. Nor-urso je čiastočne reabsorbovaná bunkami žlčovodu a opakovane vstupuje do pečeňových buniek. Toto cyklenie zlúčeniny vo vnútri pečene sa nazýva „cholehepatický shunting“. Čím menej kyseliny sa nachádza v pečeni, tým menšie je poškodenie pečene.

·                Okrem toho sa predpokladá, že nor-urso pozitívne vplýva na odstraňovanie škodlivých toxických látok žlčových kyselín (detoxikácia).
„Cholehepatický shunting“ umožňuje kanálikové zameranie sa na zapálené žlčovody a tiež stimuluje sekréciu hydrouhličitanu, čo pomáha obnovovať hydrouhličitanový štít chrániaci epitelové bunky žlčovodu pred inými toxickými žlčovými kyselinami (pozri Obrázok 2).

 

Obrázok 2: Mechanizmus účinku nor-urso

To, či všetky účinky nor-urso zistené v predklinických experimentoch, platia u pacientov s PSC, sa ešte musí zistiť, a niektoré z otázok môžu byť zodpovedané práve prebiehajúcimi klinickými skúšaniami. Podľa existujúcich údajov sa očakáva že nor-urso znižuje výskyt žltačky, fibrózy a početný výskyt atakov zápalu žlčovodov. Výskumníci použitím overených dotazníkov tiež skúmajú vplyv nor-urso na prutirus (=svrbenie) a všeobecný pocit zdravia. Budúce štúdie sa budú zaoberať tým, či by nor-urso mohla zlepšiť únavu (=vyčerpanosť) zároveň so zlepšenou funkciou pečene.

V súčasnosti sa nor-urso testuje u dospelých pacientov s PSC alebo PSC malého traktu v ranom štádiu ochorenia. Tento liek však nebol testovaný u pacientov s pokročilým ochorením pečene (u pacientov s cirhózou pečene a u pacientov s dominantnou stenózou žlčovodu) a u detí, takže výskumníci v súčasnosti nedokážu potvrdiť jeho použitie u tejto populácie pacientov. Po kompletnom vývoji bude liek k dispozícii na celom svete vo forme tabliet a jeho dávkovanie bude raz denne. Keď som sa tímu Nor-urso opýtala, či sa zvažuje tekutá forma lieku, ktorá by bola pohodlnejšia pre mnohých pacientov PSC s ťažkosťami prehĺtania, bolo mi vysvetlené, že je príliš skoro vo vývoji lieku uvažovať o takýchto veciach.

Zdá sa, že zlúčenina je dobre tolerovaná. Na podrobnejšie zistenie informácií týkajúcich sa bezpečnosti a tolerancie sa však musí vykonať klinické skúšanie. Je tiež príliš skoro na určenie výhod nor-urso pre iné súvisiace ochorenia, ale výskumníci opatrne uviedli, že ak nor-urso bude fungovať, mohla by mať pozitívny účinok aj u pacientov s inými cholestatickými ochoreniami, ako je PBC, CF, ako aj u pacientov trpiacich overlap syndrómom s AIH (kombinácia s autoimúnnou hepatitídou).

Klinické skúšanie

Klinické skúšania sú rozdelené do 4 fáz:

 

 

 

 

 

 

V súčasnosti prebieha Fáza 2 skúšania nor-urso, a to v 45 centrách v 12 európskych krajinách. Do skúšania sú zapojení iba pacienti bez dominantnej stenózy, pretože non-urso vedie k zvýšenému prietoku žlče a do úvahy sa bralo nadmerné zaťaženie žlčovodu nad žlčovou stenózou. Nové experimentálne výsledky vykonané na myšiach s mechanickou obštrukciou žlčovodu však toto nadmerné zaťaženie vyvracajú a naznačujú, že nor-urso môže by bezpečná aj v prítomnosti dominantnej stenózy. Medzi prísne kritériá výberu patria: 1) Potvrdená diagnóza PSC, 2) Hodnota AP vyššia než 1,5-násobok hornej hranice normálnej hodnoty 3) Hladina bilirubínu nie vyššia než 3 mg/dl (= 51 µmol/l. Koeficient prevodu z µmol/l na mg/dl je 17,1. Horná hranica normálnej referenčnej hodnoty v krvných vzorkách je 26 µmol/l – doplnenie editora). V klinickom skúšaní dostane každý štvrtý pacient placebo.

Profesor Dr. Trauner a jeho tím, spoločne s ďalšími európskymi centrami, ešte stále prijímajú účastníkov do Fázy 2 tohto klinického skúšania, ktoré bude uzavreté na jar 2015. Zatiaľ skúšanie prebieha úspešne a záverečné výsledky sa očakávajú v prvej polovici roku 2015.

Je dôležité poznamenať, že keďže sú pacienti do klinického skúšania prísne vyberaní, výsledky môžu byť ovplyvnené a nemusia byť reprezentatívne pre všetkých pacientov PSC. Výsledky však určia, či sa oplatí skúmať ďalej, čiže či má dôjsť k prechodu k Fáze 3.

V závislosti od výsledkov bude rozhodnuté, či sa bude pokračovať v ďalšej fáze klinického skúšania, alebo nie. Prípravy na možnú Fázu 3 sú v plnom prúde. Jednou z vecí, ktorú je potrebné zvážiť, je to, čo bude prijateľným výsledkom. Ako hodnotný výsledný parameter Fázy 3 by mohlo byť štádium fibrózy merané fibroskenovaním. Počas Fázy 3 by sa výskumníci tiež radi dozvedeli viac o použití nor-urso v kombinácii s inými liekmi a o ich vzájomných interakciách. Očakáva sa, že Fázy 3 sa môžu zúčastniť aj účastníci z USA a Kanady, a predpokladá sa, že fáza začne koncom roku 2015.

Označenie „liek sirota“

V júli 2014 udelila Európska komisia nor-urso označenie „liek sirota“ (oficiálne ide o „označenie siroty“), čo bolo v komunite PSC skvelou správou. Okrem iného to znamená, že farmaceutická spoločnosť Falk Pharma, ktorá vlastní a vyvinula nor-urso, bude vlastniť patent 11 rokov, namiesto obvyklých 10 rokov. Lieky siroty užíva menej pacientov. Preto farmaceutickej spoločnosti trvá dlhšie získať pozitívnu návratnosť svojej investície. Predĺžením patentu o jeden rok je pre farmaceutickú spoločnosť atraktívnejšie skúmať lieky siroty. Je to jednoducho v praxi tak, ide o ekonomický princíp.
Označenie „liek sirota“ nesie výhody pre spoločnosti, ako aj pre pacientov. Očakáva sa, že administratívne schválenie a ostatné formality budú jednoduchšie, takže sa ušetrí vzácny čas v procese klinického skúšania. Taktiež pre určité právne a vedecké výsledky, ktoré sa majú dosiahnuť, je hranica nižšia. Urýchľujú sa tým komplikované a povinné procesy súvisiace s vývojom lieku, takže liek bude pacientom k dispozícii skôr. Aj keď však všetko pôjde dobre, bude trvať aspoň ďalšie 3 až 5 rokov, kým bude liek k dispozícii. Hoci orgány musia nadobudnúť istotu, očakáva sa, že národné zdravotné poisťovne budú hradiť nor-urso z dôvodu jej označenia „ liek sirota“. Bude to však závisieť od rozhodnutí jednotlivých krajín a v rôznych krajinách sa tieto rozhodnutia môžu líšiť.

Výskumníkom je kladená otázka, ktorý aspekt nebol v rozhovore uvedený, prípadne čo by ešte chceli dodať. Profesor Dr. Trauner uviedol, že ho veľmi zaujíma poznatok, či bude mať nor-urso vplyv na zápalové črevné ochorenia (IBD), keďže sa očakáva, že liek bude mať vplyv aj na imunologické systémy tela. Toto môže tvoriť súčasť výskumu počas možnej Fázy 3 klinického skúšania. Keďže primárna sklerotizujúca cholangitída prináša zvýšené riziko rakoviny žlčovej a tráviacej sústavy, v budúcnosti dôjde aj k preskúmaniu potenciálnych ochranných protirakovinových účinkov.

Dr. Halilbasicová by chcela zdôrazniť, že niektorí pacienti popierajú svoju PSC, a vyzýva všetkých pacientov, aby sa o seba dobre starali, proaktívne vyhľadávali potrebné procedúry podľa protokolu PSC, ako sú pravidelné vyšetrenia magnetickou rezonančnou cholangiopankreatikografiou, DEXA skenovanie dvakrát ročne a iné vyšetrenia odporúčané ich poskytovateľmi zdravotnej starostlivosti.

Naskytla sa tiež možnosť hovoriť o „zozname prianí komunity PSC“, o ktorý mal tím Nor-urso veľký záujem. Okrem iného:

·         Nasledujúci vedecký článok s verziou pre laikov

·         Myslite prosím vždy na naše deti s PSC

·         Medzinárodný register pacientov: založme ho!

·         MELD skóre vhodné pre PSC (hoci vďaka výnimkám z pravidiel je v Európe systém MELD skóre o čosi lepší pre európskych pacientov s PSC. Napríklad sa berie do úvahy MELD skóre počas vašej poslednej epizódy cholangitídy).

Záver

Tím Nor-urso pracuje na vynikajúcom a sľubnom výskume a jeho členovia sú veľmi ochotní informovať komunitu PSC o jeho postupe.  V súčasnosti je ešte príliš skoro na pevné závery, všetci netrpezlivo očakávajú záverečné výsledky Fázy 2, ktoré by mali byť k dispozícii najneskôr v lete 2015. Je pravdepodobné, že k Fáze 3 klinického skúšania dôjde v Európe a Severnej Amerike. Označenie „liek sirota“ je výhodný pre farmaceutické spoločnosti, výskumníkov aj pacientov.

Zvláštne poďakovanie si zaslúžia profesor Dr. Trauner a Dr. Halilbasicová.

Zaujímavosti

Prirodzená ľudská žlčová kyselina sa skladá z rôznych žlčových kyselín, z ktorých 2 % tvorí kyselina UDCA. Ľudské žlčové kyseliny sú zastúpené hlavne kyselinou chenodeoxycholovou a kyselinou cholovou. Zložka UDCA sa okrem iného stará o prietok žlče. U všetkých živočíšnych druhov medveďa je hlavnou zložkou medvedej žlčovej kyseliny UDCA, ktorá tvorí až 40 % medvedej žlčovej kyseliny. Preto sa výskumníci rozhodli vyrobiť syntetickú verziu tejto medvedej žlče, ktorou je urso (z latinského slova „ursus“ = medveď)

 

Slovník pojmov
Zoznam terminológie použitej v tomto článku s príslušnými definíciami.

AIH: Autoimúnna hepatitída

AP / hodnota AP: Alkalická fosfatáza; enzým v (ľudskom) tele / jedna z hodnôt meraných pečeňovými testami

Bilirubín (hladina ~):  Žltý pigment nachádzajúci sa hlavne v žlči a krvi, ktorý v prípade nadmerného hromadenia spôsobuje žltačku. Hladina bilirubínu sa zisťuje krvným restom.

CF: Cystická fibróza

Cholestatický:Cholestáza= celkové alebo čiastočné potlačenie prietoku žlče

Zlúčenina: Formácia (niečoho) kombinovaním individuálnych zložiek

Detoxikácia:Odstránenie jedu alebo toxínu alebo ich účinku

DEXA skenovanie :  Röntgenová absorptiometria s duálnou energiou.
Meria kostnú hustotu za účelom zistenia, či nedochádza k „úbytku kosti“ (osteoporóze)

Epitelové bunky: Epitelové bunky žlčovodu sú bunky, ktoré formujú žlčovody, takže sú hlavnou bariérou medzi tkanivom a žlčou.

Fibroskenovanie/ : Technika/prístroj, ktoré sa používajú na zhodnotenie tuhosti pečene FibroScan                             bez invazívneho vyšetrovania

Fibróza :  Formácia nadmerného fibrózneho spojivového tkaniva v orgáne alebo tkanive

Genetický výskum:Štúdium ľudskej DNA za účelom zistenia toho, ktoré gény a environmentálne faktory prispievajú k existencii ochorení

Hydrofília: Tendencia jednoduchého rozpúšťania vo vode

Hydrofóbia:Tendencia nerozpúšťania vo vode

IBD: Zápalové črevné ochorenie

Imunitný systém: Systém biologických štruktúr a procesov v organizme, ktorý chráni pred ochorením

Testy LFT :  Pečeňové funkčné testy; bežné testy na sledovanie fungovania pečene
(napr. „krvné testy“)

Mechanizmus činnosti  Špecifická biochemická interakcia, prostredníctvom ktorej liečivá látka produkuje svoj farmakologický účinok.

MELD: Model pre konečné štádium pečeňového ochorenia

Metylénová skupina;Bivalentná uhľovodíková skupina CH2 derivovaná z metánu

Názvoslovie:  Terminológia

Označenie „liek sirota“  Kvalifikácia používaná Európskou agentúrou pre lieky (EMA):
pre podrobnosti kliknite na odkaz vyššie

Parameter, výsledný ~  Pravidlo, ktoré reguluje, čo niečo je alebo ako by sa niečo malo robiť

Patent: Vlastníctvo výhradných práv počas určitého obdobia

PBC: Primárna biliárna cirhóza, ochorenie pečene

Placebo: Simulovaná alebo inak medikatívne neúčinná liečba zdravotných ťažkostí

Pruritus: Svrbenie

Stenóza : Zúženie alebo stiahnutie priemeru telesného priechodu

UDCA:  Kyselina ursodeoxycholová

———————————————————————————————————————————————————————-

Pôvodná (anglická) verzia článku bola skontrolovaná a schválená profesorom Dr. Traunerom a Dr E. Halilbasicovou

Autor:  Marleen K
Editor: Valmae Y
Prekladateľ: Jana Mifsud Novomeska

Tento článok nepodlieha autorským právam, keď;

1)      spomeniete: Článok od organizácie PSC Patients Europe (PSCPatientsEurope.org)

2)      odošlete odkaz na článok / výtlačok organizácii PSC Patients Europe

Zozbierame všetky údaje týkajúce sa rozšírenia článku a túto informáciu poskytneme tímu Non-urso, ako aj iným výskumníkom a iným zainteresovaným osobám. Pomôže to v našom boji za širokú dostupnosť laických verzií pre verejnosť.

Ak máte otázky alebo poznámky k tomuto článku, pošlite prosím e-mail na adresu info@pscpatientseurope.org.

Páčil sa vám článok? Ocenili by sme, keby ste klikli na Páči sa mi to na Facebookovej stránke organizácie PSC Patient Europe, ako aj zdieľali tento článok. Tím Nor-urso budeme informovať o vašej aktivite a kliknutiach na Páči sa mi to.
Ak si chcete prečítať viac o téme:

·         Register klinických skúšaní v USA (vrátane stručného prehľadu kritérií pre zahrnutie do/vylúčenie z klinického skúšania)

·         Označenie „ľudský liek sirota“ agentúrou EMA

·         Informácie o klinických skúšaniach

·         Označenie „liek sirota“ pre nor-urso

·         Organizácia PSC Patients Europe

·         Patentované použitie 24-nor-udca

·         Tím Nor-urso

Medzi Facebookové skupiny patria:  

PSC en AIH (overlap) Nederlandstalig (v holandčine),

PSC-Support (FB Primary Sclerosing Cholangitis & Transplant Support) (v angličtine) 

 Primær Skleroserende Cholangitt (PSC) / Primær Billiaer Cirrhose (PBC) (v nórčine).

Zvláštne poďakovanie patrí tým, ktorí hlasovali na rôznych fórach Facebooku a posielali svoje otázky.