Tento článok je určený pre laikov. Niektoré časti tohto článku však môžu byť veľmi odborné a ťažké na čítanie. Rozhodli sme sa ho publikovať v pôvodnej verzii, pretože niektorí čitatelia požadujú hlbšie vedomosti o mechanizmoch v liekoch a vývoji liekov, pričom iní môžu tieto odborné časti jednoducho preskočiť a pokračovať v čítaní bez toho, aby vynechali akékoľvek dôležité informácie. Tím Nor-urso bol taký láskavý a poskytol nám vizuálne pomôcky na zlepšenie chápania textu. Z toho dôvodu autorka tiež zaradila ďalšie časti, použila určité synonymá (=synonym) a na koniec článku pridala slovník pojmov.

Nor-kyselina ursodeoxycholová (nor-urso): V komunite pacientov s primárnou sklerotizujúcou cholangitídou (PSC) mnohí počuli názov tohto potenciálne nového lieku, ale čo je tento liek a ako funguje?

Na začiatku by som chcela uviesť, že organizácia PSC Pacients Europe zisťovala, čo pacientov s PSC zaujíma v súvislosti s nor-urso, a dala 3 000 členom komunity PSC na celom svete možnosť prostredníctvom rôznych fór na Facebooku uviesť akékoľvek otázky v súvislosti s nor-urso. Zaznamenali sme 60 osôb z Veľkej Británie, Holandska, USA a Austrálie, 7 komentárov a mnoho označení Páči sa mi to, z čoho vyplynulo desať dodatočných otázok rozhovoru.

Prof. MUDr. Michael Trauner je profesorom a vedúcim gastroenterologického a hepatologického pracoviska na Oddelení gastroenterológie a hepatológie Lekárskej fakulty Viedenskej univerzity v Rakúsku. Poctená možnosťou rozprávať sa s profesorom Dr. Traunerom a členmi jeho tímu som v jedno slnečné septembrové popoludnie navštívila Lekársku fakultu Viedenskej univerzity. Nemocnica, v ktorej výskum prebieha, sa nachádza hneď vedľa stanice metra, čo je veľmi pohodlné. Srdce výskumu pečene v Európe sa nachádza v jednom z dvoch 21poschodových vežiakov. Priestory sú obrovské, pokrývajú takmer celý blok ulíc vnútornej časti Viedne.

 

Srdečné privítanie zo strany profesora Dr. Traunera (jedného z troch vynálezcov nor-urso ) a Dr. Eminy Halilbasicovej bol skvelým začiatkom získavania informácií o vývoji sľubného lieku nor-urso, ktorý sa v súčasnosti nachádza vo fáze 2. A hoci sa z tejto fázy nedajú robiť žiadne závažné uzávery, získanie špecifických informácií o pozadí nor-urso, o dopade označenia „liek sirota“ na tento liek, ako aj o klinických skúšaniach vo všeobecnosti, bolo skutočne zaujímavé.


Liek: nor-urso

Väčšina pacientov s PSC pozná a často užíva UDCA (kyselinu ursodeoxycholovú), tiež známu ako „urso“. Je však ťažké pochopiť, čo v tomto novom lieku znamená „nor“. V článkoch tiež často vidíme odkazy na „24-nor-kyselinu ursodeoxycholovú“. Jednoducho povedané, zloženie látky nor-urso je takmer rovnaké ako urso.
Kyselina nor-urso ako taká predstavuje tiež žlčovú kyselinu, tak ako urso, s tým rozdielom, že u nor-urso v chemickej skladbe bočného reťazca kyseliny ursodeoxycholovej chýba „24. uhlíkový prvok s dvoma pridruženými atómami vodíka“ (tzv. metánová skupina). V chemickom názvosloví
(= terminológia) sa nor- používa ako predpona názvu štrukturálneho analógu, ktorý môže byť odvodený od pôvodnej zlúčeniny odobratím jedného atómu uhlíka spolu s pridruženými dvoma atómami vodíka. Preto sa táto kyselina žlčová nazýva „24-nor-kyselina ursodeoxycholová“.
Takže aktívny liek v klinických skúšaniach predstavuje synteticky vyrobenú žlčovú kyselinu, ktorá má v porovnaní s bežne používanou kyselinou urso mierne pozmenené chemické zloženie, čo spôsobuje rozdiel v ich liečebných vlastnostiach ( pozri Obrázok 1).

 


 

Obrázok 1: Chemické rozdiely medzi urso a nor-urso

Mechanizmus činnosti kyseliny „nor-urso“ je komplexný a výskumníci na základe štúdií vykonaných na myšiach predpokladajú, že má v porovnaní s urso viaceré doplnkové účinky:

·                V prvom rade je nor-urso hydrofílnejšia ako iné žlčové kyseliny, vrátane urso.
Hydrofilné zlúčeniny sú tie, ktoré majú tendenciu rozpúšťania sa vo vode.
(V porovnaní s nimi hydrofóbne zlúčeniny prirodzene vodu odpudzujú a formujú kvapky). Vo všeobecnosti sa toxicita žlčových kyselín ako detergentov zvyšuje s ich hydrofóbnosťou. Vďaka svojej hydrofílii zvyšuje kyselina nor-urso tekutosť žlče a je menej toxická než iné žlčové kyseliny.

·                Okrem toho nor-urso zvyšuje prietok žlče.
Väčšina pacientov s PSC vie, že urso uľahčuje prietok žlče, „preplachuje žlčovod“. U kyseliny nor-urso to platí ešte viac. Nor-urso je čiastočne reabsorbovaná bunkami žlčovodu a opakovane vstupuje do pečeňových buniek. Toto cyklenie zlúčeniny vo vnútri pečene sa nazýva „cholehepatický shunting“. Čím menej kyseliny sa nachádza v pečeni, tým menšie je poškodenie pečene.

·                Okrem toho sa predpokladá, že nor-urso pozitívne vplýva na odstraňovanie škodlivých toxických látok žlčových kyselín (detoxikácia).
„Cholehepatický shunting“ umožňuje kanálikové zameranie sa na zapálené žlčovody a tiež stimuluje sekréciu hydrouhličitanu, čo pomáha obnovovať hydrouhličitanový štít chrániaci epitelové bunky žlčovodu pred inými toxickými žlčovými kyselinami (pozri Obrázok 2).

 


 

Obrázok 2: Mechanizmus účinku nor-urso

 

To, či všetky účinky nor-urso zistené v predklinických experimentoch, platia u pacientov s PSC, sa ešte musí zistiť, a niektoré z otázok môžu byť zodpovedané práve prebiehajúcimi klinickými skúšaniami. Podľa existujúcich údajov sa očakáva že nor-urso znižuje výskyt žltačky, fibrózy a početný výskyt atakov zápalu žlčovodov. Výskumníci použitím overených dotazníkov tiež skúmajú vplyv nor-urso na prutirus (=svrbenie) a všeobecný pocit zdravia. Budúce štúdie sa budú zaoberať tým, či by nor-urso mohla zlepšiť únavu (=vyčerpanosť) zároveň so zlepšenou funkciou pečene.

V súčasnosti sa nor-urso testuje u dospelých pacientov s PSC alebo PSC malého traktu v ranom štádiu ochorenia. Tento liek však nebol testovaný u pacientov s pokročilým ochorením pečene (u pacientov s cirhózou pečene a u pacientov s dominantnou stenózou žlčovodu) a u detí, takže výskumníci v súčasnosti nedokážu potvrdiť jeho použitie u tejto populácie pacientov. Po kompletnom vývoji bude liek k dispozícii na celom svete vo forme tabliet a jeho dávkovanie bude raz denne. Keď som sa tímu Nor-urso opýtala, či sa zvažuje tekutá forma lieku, ktorá by bola pohodlnejšia pre mnohých pacientov PSC s ťažkosťami prehĺtania, bolo mi vysvetlené, že je príliš skoro vo vývoji lieku uvažovať o takýchto veciach.

Zdá sa, že zlúčenina je dobre tolerovaná. Na podrobnejšie zistenie informácií týkajúcich sa bezpečnosti a tolerancie sa však musí vykonať klinické skúšanie. Je tiež príliš skoro na určenie výhod nor-urso pre iné súvisiace ochorenia, ale výskumníci opatrne uviedli, že ak nor-urso bude fungovať, mohla by mať pozitívny účinok aj u pacientov s inými cholestatickými ochoreniami, ako je PBC, CF, ako aj u pacientov trpiacich overlap syndrómom s AIH (kombinácia s autoimúnnou hepatitídou).

Klinické skúšanie

Klinické skúšania sú rozdelené do 4 fáz:

Fáza

Trvanie

Počet účastníkov

Približné percento úspešnosti

1

Niekoľko mesiacov

20 až 80

70 %

2

Do dvoch rokov

100 – 300

33 %

3

1 až 4 roky

1 000 – 3 000

30 %

4

1 rok

Tisíce

70 až 90 %

 

V súčasnosti prebieha Fáza 2 skúšania nor-urso, a to v 45 centrách v 12 európskych krajinách. Do skúšania sú zapojení iba pacienti bez dominantnej stenózy, pretože non-urso vedie k zvýšenému prietoku žlče a do úvahy sa bralo nadmerné zaťaženie žlčovodu nad žlčovou stenózou. Nové experimentálne výsledky vykonané na myšiach s mechanickou obštrukciou žlčovodu však toto nadmerné zaťaženie vyvracajú a naznačujú, že nor-urso môže by bezpečná aj v prítomnosti dominantnej stenózy. Medzi prísne kritériá výberu patria: 1) Potvrdená diagnóza PSC, 2) Hodnota AP vyššia než 1,5-násobok hornej hranice normálnej hodnoty 3) Hladina bilirubínu nie vyššia než 3 mg/dl (= 51 µmol/l. Koeficient prevodu z µmol/l na mg/dl je 17,1. Horná hranica normálnej referenčnej hodnoty v krvných vzorkách je 26 µmol/l – doplnenie editora). V klinickom skúšaní dostane každý štvrtý pacient placebo.

Profesor Dr. Trauner a jeho tím, spoločne s ďalšími európskymi centrami, ešte stále prijímajú účastníkov do Fázy 2 tohto klinického skúšania, ktoré bude uzavreté na jar 2015. Zatiaľ skúšanie prebieha úspešne a záverečné výsledky sa očakávajú v prvej polovici roku 2015.

Je dôležité poznamenať, že keďže sú pacienti do klinického skúšania prísne vyberaní, výsledky môžu byť ovplyvnené a nemusia byť reprezentatívne pre všetkých pacientov PSC. Výsledky však určia, či sa oplatí skúmať ďalej, čiže či má dôjsť k prechodu k Fáze 3.

V závislosti od výsledkov bude rozhodnuté, či sa bude pokračovať v ďalšej fáze klinického skúšania, alebo nie. Prípravy na možnú Fázu 3 sú v plnom prúde. Jednou z vecí, ktorú je potrebné zvážiť, je to, čo bude prijateľným výsledkom. Ako hodnotný výsledný parameter Fázy 3 by mohlo byť štádium fibrózy merané fibroskenovaním. Počas Fázy 3 by sa výskumníci tiež radi dozvedeli viac o použití nor-urso v kombinácii s inými liekmi a o ich vzájomných interakciách. Očakáva sa, že Fázy 3 sa môžu zúčastniť aj účastníci z USA a Kanady, a predpokladá sa, že fáza začne koncom roku 2015.

 

Označenie „liek sirota“

V júli 2014 udelila Európska komisia nor-urso označenie „liek sirota“ (oficiálne ide o „označenie siroty“), čo bolo v komunite PSC skvelou správou. Okrem iného to znamená, že farmaceutická spoločnosť Falk Pharma, ktorá vlastní a vyvinula nor-urso, bude vlastniť patent 11 rokov, namiesto obvyklých 10 rokov. Lieky siroty užíva menej pacientov. Preto farmaceutickej spoločnosti trvá dlhšie získať pozitívnu návratnosť svojej investície. Predĺžením patentu o jeden rok je pre farmaceutickú spoločnosť atraktívnejšie skúmať lieky siroty. Je to jednoducho v praxi tak, ide o ekonomický princíp.
Označenie „liek sirota“ nesie výhody pre spoločnosti, ako aj pre pacientov. Očakáva sa, že administratívne schválenie a ostatné formality budú jednoduchšie, takže sa ušetrí vzácny čas v procese klinického skúšania. Taktiež pre určité právne a vedecké výsledky, ktoré sa majú dosiahnuť, je hranica nižšia. Urýchľujú sa tým komplikované a povinné procesy súvisiace s vývojom lieku, takže liek bude pacientom k dispozícii skôr. Aj keď však všetko pôjde dobre, bude trvať aspoň ďalšie 3 až 5 rokov, kým bude liek k dispozícii. Hoci orgány musia nadobudnúť istotu, očakáva sa, že národné zdravotné poisťovne budú hradiť nor-urso z dôvodu jej označenia „ liek sirota“. Bude to však závisieť od rozhodnutí jednotlivých krajín a v rôznych krajinách sa tieto rozhodnutia môžu líšiť.

Výskumníkom je kladená otázka, ktorý aspekt nebol v rozhovore uvedený, prípadne čo by ešte chceli dodať. Profesor Dr. Trauner uviedol, že ho veľmi zaujíma poznatok, či bude mať nor-urso vplyv na zápalové črevné ochorenia (IBD), keďže sa očakáva, že liek bude mať vplyv aj na imunologické systémy tela. Toto môže tvoriť súčasť výskumu počas možnej Fázy 3 klinického skúšania. Keďže primárna sklerotizujúca cholangitída prináša zvýšené riziko rakoviny žlčovej a tráviacej sústavy, v budúcnosti dôjde aj k preskúmaniu potenciálnych ochranných protirakovinových účinkov.

Dr. Halilbasicová by chcela zdôrazniť, že niektorí pacienti popierajú svoju PSC, a vyzýva všetkých pacientov, aby sa o seba dobre starali, proaktívne vyhľadávali potrebné procedúry podľa protokolu PSC, ako sú pravidelné vyšetrenia magnetickou rezonančnou cholangiopankreatikografiou, DEXA skenovanie dvakrát ročne a iné vyšetrenia odporúčané ich poskytovateľmi zdravotnej starostlivosti.

Naskytla sa tiež možnosť hovoriť o „zozname prianí komunity PSC“, o ktorý mal tím Nor-urso veľký záujem. Okrem iného:

·         Nasledujúci vedecký článok s verziou pre laikov

·         Myslite prosím vždy na naše deti s PSC

·         Medzinárodný register pacientov: založme ho!

·         MELD skóre vhodné pre PSC (hoci vďaka výnimkám z pravidiel je v Európe systém MELD skóre o čosi lepší pre európskych pacientov s PSC. Napríklad sa berie do úvahy MELD skóre počas vašej poslednej epizódy cholangitídy).



Záver

Tím Nor-urso pracuje na vynikajúcom a sľubnom výskume a jeho členovia sú veľmi ochotní informovať komunitu PSC o jeho postupe.  V súčasnosti je ešte príliš skoro na pevné závery, všetci netrpezlivo očakávajú záverečné výsledky Fázy 2, ktoré by mali byť k dispozícii najneskôr v lete 2015. Je pravdepodobné, že k Fáze 3 klinického skúšania dôjde v Európe a Severnej Amerike. Označenie „liek sirota“ je výhodný pre farmaceutické spoločnosti, výskumníkov aj pacientov.

Zvláštne poďakovanie si zaslúžia profesor Dr. Trauner a Dr. Halilbasicová.

 

Zaujímavosti

Prirodzená ľudská žlčová kyselina sa skladá z rôznych žlčových kyselín, z ktorých 2 % tvorí kyselina UDCA. Ľudské žlčové kyseliny sú zastúpené hlavne kyselinou chenodeoxycholovou a kyselinou cholovou. Zložka UDCA sa okrem iného stará o prietok žlče. U všetkých živočíšnych druhov medveďa je hlavnou zložkou medvedej žlčovej kyseliny UDCA, ktorá tvorí až 40 % medvedej žlčovej kyseliny. Preto sa výskumníci rozhodli vyrobiť syntetickú verziu tejto medvedej žlče, ktorou je urso (z latinského slova „ursus“ = medveď)

 

Pôvodná (anglická) verzia článku bola skontrolovaná a schválená profesorom Dr. Traunerom a Dr E. Halilbasicovou

 

Autor:  Marleen K
Editor: Valmae Y
Prekladateľ: Jana Mifsud Novomeska

Tento článok nepodlieha autorským právam, keď;

1)      spomeniete: Článok od organizácie PSC Patients Europe (PSCPatientsEurope.org)

2)      odošlete odkaz na článok / výtlačok organizácii PSC Patients Europe

Zozbierame všetky údaje týkajúce sa rozšírenia článku a túto informáciu poskytneme tímu Non-urso, ako aj iným výskumníkom a iným zainteresovaným osobám. Pomôže to v našom boji za širokú dostupnosť laických verzií pre verejnosť.

Ak máte otázky alebo poznámky k tomuto článku, pošlite prosím e-mail na adresu info@pscpatientseurope.org.

Páčil sa vám článok? Ocenili by sme, keby ste klikli na Páči sa mi to na Facebookovej stránke organizácie PSC Patient Europe, ako aj zdieľali tento článok. Tím Nor-urso budeme informovať o vašej aktivite a kliknutiach na Páči sa mi to.
 

Ak si chcete prečítať viac o téme:

·         Register klinických skúšaní v USA (vrátane stručného prehľadu kritérií pre zahrnutie do/vylúčenie z klinického skúšania)

·         Označenie „ľudský liek sirota“ agentúrou EMA

·         Informácie o klinických skúšaniach

·         Označenie „liek sirota“ pre nor-urso

·         Organizácia PSC Patients Europe

·         Patentované použitie 24-nor-udca

·         Tím Nor-urso

Medzi Facebookové skupiny patria:   PSC en AIH (overlap) Nederlandstalig (v holandčine), PSC-Support (FB Primary Sclerosing Cholangitis & Transplant Support) (v angličtine) a Primær Skleroserende Cholangitt (PSC) / Primær Billiaer Cirrhose (PBC) (v nórčine).

Zvláštne poďakovanie patrí tým, ktorí hlasovali na rôznych fórach Facebooku a posielali svoje otázky.

Slovník pojmov
Zoznam terminológie použitej v tomto článku s príslušnými definíciami.

AIH                                        Autoimúnna hepatitída

AP / hodnota AP              Alkalická fosfatáza; enzým v (ľudskom) tele / jedna z hodnôt meraných pečeňovými testami

Bilirubín (hladina ~)        Žltý pigment nachádzajúci sa hlavne v žlči a krvi, ktorý v prípade nadmerného hromadenia spôsobuje žltačku. Hladina bilirubínu sa zisťuje krvným restom.

CF                                          Cystická fibróza

Cholestatický                    Cholestáza= celkové alebo čiastočné potlačenie prietoku žlče
                                              
Zlúčenina                            Formácia (niečoho) kombinovaním individuálnych zložiek

Detoxikácia                        Odstránenie jedu alebo toxínu alebo ich účinku

DEXA skenovanie            Röntgenová absorptiometria s duálnou energiou.
Meria kostnú hustotu za účelom zistenia, či nedochádza k „úbytku kosti“ (osteoporóze)

Epitelové bunky               Epitelové bunky žlčovodu sú bunky, ktoré formujú žlčovody, takže sú hlavnou bariérou medzi tkanivom a žlčou.

Fibroskenovanie/           Technika/prístroj, ktoré sa používajú na zhodnotenie tuhosti pečene FibroScan                             bez invazívneho vyšetrovania

Fibróza                                 Formácia nadmerného fibrózneho spojivového tkaniva v orgáne alebo tkanive

Genetický výskum          Štúdium ľudskej DNA za účelom zistenia toho, ktoré gény a environmentálne faktory prispievajú k existencii ochorení

Hydrofília                            Tendencia jednoduchého rozpúšťania vo vode

Hydrofóbia                        Tendencia nerozpúšťania vo vode

IBD                                        Zápalové črevné ochorenie

Imunitný systém             Systém biologických štruktúr a procesov v organizme, ktorý chráni pred ochorením    

Testy LFT                             Pečeňové funkčné testy; bežné testy na sledovanie fungovania pečene
(napr. „krvné testy“)

Mechanizmus činnosti  Špecifická biochemická interakcia, prostredníctvom ktorej liečivá látka produkuje svoj farmakologický účinok.

MELD                                    Model pre konečné štádium pečeňového ochorenia

Metylénová skupina      Bivalentná uhľovodíková skupina CH2 derivovaná z metánu

Názvoslovie                       Terminológia

Označenie „liek sirota“  Kvalifikácia používaná Európskou agentúrou pre lieky (EMA):
pre podrobnosti kliknite na odkaz vyššie

Parameter, výsledný ~  Pravidlo, ktoré reguluje, čo niečo je alebo ako by sa niečo malo robiť

Patent                                 Vlastníctvo výhradných práv počas určitého obdobia

PBC                                       Primárna biliárna cirhóza, ochorenie pečene

Placebo                               Simulovaná alebo inak medikatívne neúčinná liečba zdravotných ťažkostí

Pruritus                               Svrbenie

Stenóza                               Zúženie alebo stiahnutie priemeru telesného priechodu

UDCA                                   Kyselina ursodeoxycholová