Nor-URSO

 

Intervju s prof. dr Traunerjem in ekipo Nor-urso z Medicinske univerze na Dunaju



Spodnji članek je namenjen nestrokovnim bralcem. Kljub temu so nekateri odstavki lahko zelo strokovni in težko berljivi. Odločili smo se, da ga objavimo takega, kot je, saj obstajajo bralci, ki želijo poglobljeno razlago o mehanizmih zdravil in njihovem razvoju, tisti, ki tega ne želijo, pa lahko takšne pododstavke preprosto izpustijo in nadaljujejo branje, ne da bi izpustili pomembne informacije. Ekipa Nor-urso nam je prijazno zagotovila grafične elemente za boljše razumevanje besedila. V ta namen je avtor dodal pododstavke, vstavil nekatere sopomenke (= sopomenka) in dodal slovarček na koncu članka.

Norursodeoksiholna kislina (nor-urso): V skupnosti ljudi s PSH so številni že slišali ime tega potencialnega novega zdravila, pa vseeno: kaj je to novo zdravilo in kako deluje?

Pri PSC Patients Europe smo preverili, kaj PSH-jevci želijo vedeti o nor-urso, tako da smo več kot 3.000 članom foruma PSH po vsem svetu dali priložnost, da prek številnih forumov na Facebooku objavijo kakršno koli vprašanje o nor-urso. 60 anketnih glasov iz Združenega kraljestva, Nizozemske, ZDA in Avstralije, 7 objav in številni všečki so pripomogli k desetim novim vprašanjem za intervju.

Prof. dr. Michael Trauner, dr. med., je profesor in predstojnik gastroenterološkega in hepatološkega oddelka na Medicinski univerzi na Dunaju. Počaščena, da imam priložnost za intervju s prof. dr. Traunerjem in njegovo ekipo, sem sončnega septembrskega popoldneva obiskala Medicinsko univerzo na Dunaju. Bolnišnica, kjer se študija izvaja, je zelo priročno tik ob postaji podzemne železnice. V enem od dveh 21-nadstropnih stolpov bije srce raziskav na področju jeter v Evropi. Poslopje je tako veliko, da pokriva več ulic v središču Dunaja.

 

Topla dobrodošlica prof. dr. Traunerja (enega od treh iznajditeljev nor-urso) in dr. Emine Halilbašić je bila odlično izhodišče, da izvem več o obetavnem razvoju zdravila nor-urso, ki je trenutno v Fazi 2. In čeprav v tej fazi še ni mogoče sklepati konkretnih zaključkov, je bilo spoznavanje podrobnosti o ozadju nor-urso in učinku, ki ga ima določitev zdravila sirote za zdravilo in za klinično preskušanje na splošno, zelo zanimivo.

 

Zdravilo: nor-urso

Večina PSH-jevcev pozna in pogosto uporablja ursodeoksiholno kislino (ursodeoxycholic acid – UDCA), poznano kot urso. Težje pa je razumeti, kaj pomeni »nor« v tem novem zdravilu. V literaturi zasledimo tudi izraz »24-nor-ursodeoksiholna kislina«. Pravzaprav je, preprosto povedano, sestava snovi nor-urso skoraj enaka sestavi urso.
Torej nor-urso prav tako predstavlja žolčno kislino kot urso, razlika je v tem, da pri nor-urso »24. ogljikov element z dvema spremljajočima atomoma vodika« (imenovano metilenska skupina) manjka v kemični sestavi stranske verige ursodeoksiholne kisline. V kemijski nomenklaturi (= terminologija), se nor- uporablja kot predpona za poimenovanje strukturnega analoga, ki ga je mogoče izpeljati iz nadrejene sestavine, tako da se odstrani en ogljikov atom skupaj s spremljajočima atomoma vodika. Zato se ta žolčna kislina imenuje »24-norursodeoksiholna kislina«.
Tako aktivno zdravilo, uporabljeno v kliničnih preskušanjih, predstavlja sintetično proizvedeno žolčno kislino, ki ima v primerjavi s pogosto uporabljano urso majhno spremembo v kemični strukturi, to pa je razlika v njunih zdravilnih lastnostih (glejte Sliko 1).

 

 

Slika 1: Kemijska razlika med kislinama urso in nor-urso


Mehanizem delovanja kisline »nor-urso« je kompleksen, raziskovalci pa na podlagi študij, izvedenih na miših, domnevajo, da ima številne dodatne učinke v primerjavi z urso:

·                Nor-urso je bolj hidrofilna kot druge žolčne kisline, vključno z urso.
Hidrofilne spojine so tiste, ki se raztopijo v vodi.
(Nasprotno hidrofobne spojine naravno odbijajo vodo in povzročijo, da se oblikujejo kapljice.) Na splošno se toksičnost žolčnih kislin, kot detergentov, poveča z njihovo hidrofobnostjo. Ker je hidrofilna, nor-urso poveča fluidnost žolča in je manj toksična kot druge žolčne kisline.

·                Nor-urso poleg tega poveča pretok žolča.
Večina PSH-jevcev ve, da urso povzroča lažji pretok žolča oz. da »izpere žolčni sistem«. To je še bolj res pri nor-urso. Nor-urso celice žolčevoda delno reabsorbirajo, tako da ponovno pride v celice jeter. To kroženje snovi znotraj jeter se imenuje »holehepatalen šant« (angl. cholehepatic shunting). Manj kot je v jetrih kisline, manj škode bo za jetra.

·                Poleg tega se pričakuje, da bo nor-urso pozitivno vplivala na odstranjevanje škodljivih in toksičnih snovi žolčne kisline (detoksifikacija).
»Holehepatalen šant« omogoča duktularno ciljanje vnetih žolčevodov, stimulira pa tudi izločanje hidrogenkarbonatov, kar pomaga obnoviti hidrogenkarbonatno zaščito za epitelijske celice žolčevoda, ki ščiti pred drugimi toksičnimi žolčnimi kislinami (glejte Sliko 2).

 

 

Slika 2: Mehanizmi delovanja kisline nor-urso

 

To, ali so učinki nor-urso, ki so bili ugotovljeni v predkliničnih preizkusih, pri bolnikih s PSH resnični, je treba še ugotoviti, klinične študije, ki trenutno potekajo, pa bodo morda ponudile nekaj odgovorov. Glede na obstoječe podatke se pričakuje, da bo nor-urso zmanjšala zlatenico, fibrozo in številne napade holangitisa. Raziskovalci preiskujejo tudi vpliv nor-urso na pruritus (= srbenje) in splošno dobro počutje s pomočjo potrjenih vprašalnikov. Bodoče študije bi morale ugotavljati tudi, ali lahko nor-urso izboljša utrujenost (= fatigacija) poleg izboljšanega delovanja jeter.

Trenutno se nor-urso preizkuša pri odraslih ljudeh s PSH ali PSH malih vodov v zgodnjih stadijih bolezni. Zdravilo pa še ni bilo preizkušeno pri bolnikih z napredovalo boleznijo jeter (pri cirozi jeter in bolnikih z dominantno stenozo žolčnih vodov) in pri otrocih, zato raziskovalci trenutno še ne morejo potrditi uporabe pri teh populacijah. Ko bo zdravilo dokončno razvito, bo na voljo po vsem svetu v obliki tablet, pravilen odmerek pa bo treba jemati enkrat dnevno. Na vprašanje, ali se razmišlja tudi o tekoči obliki zdravila, ki bi bila za številne PSH-jevce s težavami pri požiranju bolj prijazna, je ekipa Nor-urso odgovorila, da je zaenkrat še prezgodaj, da bi vedeli o takšnih usmeritvah.

Prenašanje snovi je očitno dobro. Vendar pa se morajo klinična preskušanja zaključiti, da bi vedeli več o varnosti in prenašanju zdravila. Prav tako je prezgodaj, da bi ugotavljali koristi nor-urso za druge povezane bolezni, vendar so raziskovalci previdno omenili, da bi, če nor-urso deluje, lahko zdravilo koristno delovalo tudi pri bolnikih z drugimi holestatskimi motnjami, kot sta PBC, CF, in pri bolnikih, ki trpijo za soobstojem AIH.

Klinično preskušanje

Klinična preskušanja so razdeljena v 4 faze:

Faza

Trajanje

Število udeležencev

Približna stopnja uspešnosti

1

več mesecev

20 do 80

70 %

2

do dve leti

100 do 300

33 %

3

1 do 4 leta

1.000 do 3.000

30 %

4

1 leto

več tisoč

70 do 90 %

 

Trenutno je preskušanje nor-urso v Fazi 2 in se izvaja v 45 centrih v 12 evropskih državah. V preskušanje so vključeni samo pacienti brez dominantne stenoze, saj nor-urso poveča žolčni pretok in obstaja skrb za preobremenitev sistema žolčevodov navzgor od biliarne stenoze. Vendar pa novi rezultati poskusov na miših z mehansko obstrukcijo žolčevoda to skrb zavračajo in nakazujejo, da bi lahko nor-urso bila varna tudi ob prisotnosti dominantne stenoze. Strogi kriteriji za vključevanje so med drugim: 1) Potrjena diagnoza PSH, 2) vrednost AF več kot 1,5-kratna zgornja meja normalnega 3) stopnja bilirubina, ki ni višja od 3 mg/dl (= 51 µmol/l. Faktor pretvorbe µmol/l v mg/dl je 17,1. Zgornja meja normalne referenčne vrednosti v krvnih vzorcih je 26 µmol/l – op. ur.). V kliničnem preskušanju vsaka 4. oseba prejme placebo.

Prof. dr. Trauner in njegova ekipa skupaj z drugimi evropskimi centri še vedno vključujejo v Fazo 2, ki se bo zaključilo spomladi leta 2015. Trenutno je preskušanje v teku, končni rezultati pa se pričakujejo v prvi polovici leta 2015.

Pomembno je poudariti, da so lahko rezultati pristranski in niso reprezentativni za vse bolnike s PSH, saj so pacienti v kliničnih preskušanjih pozorno izbrani. Vendar pa bo na podlagi rezultatov mogoče določiti, ali je vredno preiskovati naprej in začeti Fazo 3.

Odvisno od rezultatov bo odločeno, ali se bo naslednja faza kliničnega preskušanja izvedla ali ne. Priprave za morebitno Fazo 3 v ozadju že potekajo s polno hitrostjo. Med drugim je treba preučiti tudi to, kakšen je sprejemljiv izid. Verjetno se lahko kot koristen parameter izida za Fazo 3 medi stopnjo fibroze s Fibroscanom. Med Fazo 3 želijo raziskovalci izvedeti več tudi o uporabi nor-urso v kombinaciji z drugimi zdravili in njihovih interakcijah. Predvidoma se bo v Fazo 3 vključilo udeležence iz ZDA in Kanade, začela pa naj bi se v začetku leta 2015.

 

Določitev zdravila sirote

Julija 2014 je Evropska komisija nor-urso določila kot »zdravilo sirota«, kar je bila odlična novica za skupnost bolnikov s PSH. Med drugim to pomeni, da bo farmacevtsko podjetje Falk Pharma, ki je razvilo nor-urso in je njen lastnik, patent imelo 11 in ne 10 let kot je običajno. Zdravila sirote uporablja manj bolnikov. Zato farmacevtsko podjetje dalj časa čaka na donos naložbe. S podaljšanjem patenta za eno leto je za farmacevtska podjetja bolj zanimivo, da preiskujejo zdravila sirote. Tako pač je – gre za ekonomsko načelo.
Pravzaprav pa imajo koristi od določitve zdravil sirot tako podjetja kot bolniki. Najverjetneje bodo administrativna odobritev in druge formalnosti lažje, kar bo prihranilo dragoceni čas v postopku kliničnega preizkušanja. Za nekatere pravne in znanstvene končne točke, ki jih je treba doseči, je prag nižji. To pospeši kompleksne in obvezne postopke, ki jih razvoj zdravila zahteva, in tako bo zdravilo lahko bolnikom na voljo prej. Vendar pa bo, tudi če bo vse potekalo v redu, potrebnih še vsaj 3 do 5 let, da bo zdravilo na voljo. Čeprav je oblasti še vedno treba prepričati, bodo zelo verjetno nacionalne zdravstvene zavarovalnice nor-urso krile, zahvaljujoč oznaki zdravila sirote. Bo pa to odvisno od nacionalnih odločitev in se bo razlikovalo od države do države.

Raziskovalce smo vprašali, kateri vidiki niso bili pokriti v intervjuju in ali bi kar koli radi dodali. Prof. dr. Trauner je dejal, da ga zelo zanima, ali bo nor-urso vplivala na IBD, saj se pričakuje, da bo zdravilo vplivalo tudi na imunski sistem telesa. Morda bo to del raziskave med morebitno Fazo 3 kliničnega preizkušanja. Ker PSH prinaša tudi povečano tveganje za raka v žolčnem in črevesnem traktu, bodo v prihodnje predmet raziskav tudi potencialni zaščitni učinki proti raku.

Dr. Halilbašić želi poudariti, da nekateri bolniki zanikajo svoje stanje PSH in zato vse bolnike poziva, da skrbijo zase, proaktivno izvajajo potrebne postopke v skladu s protokolom za PSH, kot so redne preiskave MRCP, pregledi Dexa dvakrat letno in drugo, kot svetujejo zdravstveni delavci.

Ponudila se je tudi priložnost za razpravi o »Seznamu želja za PSH«, ekipa Nor-urso pa je željam z veseljem prisluhnila. Želje so naslednje:

·         Naslednji znanstveni članek z laično različico

·         Vedno mislite na naše otroke s PSH

·         Mednarodni register bolnikov: naj postane resničnost!

·         Točkovanje MELD, prijazno PSH-jevcem (Je pa za PHS-jevce v Evropi, zahvaljujoč izjemam, ki potrjujejo pravilo, točkovanje MELD nekoliko boljše. Na primer, upošteva se točkovanje MELD med zadnjim napadom holangitisa.)

 

Zaključek

Ekipa Nor-urso opravlja odlično delo in obljublja nadaljnje raziskave. Poleg tega obljubljajo, da bodo obveščali skupnost PSH o napredku. Trenutno je še prezgodaj za trdne zaključke in vsi nestrpno čakamo končne rezultate Faze 2, ki so pričakovani najpozneje poleti leta 2015. Verjetno bo v Evropi in Severni Ameriki potekala Faza 3 kliničnega preizkušanja. Oznaka zdravila sirote je koristno tako za farmacevtska podjetja, raziskovalce kot bolnike.
Posebna zahvala gre prof. dr. Traunerju in dr. Halilbašićevi.

 

Poslastice

Naravne človeške žolčne kisline so različne, od teh pa je 2 % UDCA. Največji delež človeških žolčnih kislin predstavljata henodeoksiholna in holna kislina. Komponenta UDCA med drugim nadzira pretok žolča. Pri vseh vrstah medvedov je glavna komponenta medvedje žolčne kisline UDCA, ki vsebuje do 40 % medvedje žolčne kisline. Zato so se raziskovalci odločili, da bodo izdelali sintetično različico te medvedje žolčne kisline, ki je urso (»ursus« v latinščini pomeni »medved«).

 

Originalno (angleško) različico zgornjega članka sta preverila in odobrila
prof. dr. Trauner in dr. E. Halilbašić

Ta članek je bil prvič objavljen aprila 2015.

Avtorica:  Marleen K.
Urednica: Valmae Y.
Prevajalka: Anja A.

Avtorske pravice za ta članek so brezplačne, če

1)      omenite lastnika: »Članek organizacije PSC Patients Europe (PSCPatientsEurope.org)«,

2)      pošljete povezavo/tiskano kopijo na PSC Patients Europe.

Zbirali bomo vse podatke, ki se nanašajo na ta članek in njegovo področje, ter povratne informacije poslali ekipi Nor-urso ter drugim raziskovalcem in zainteresiranim. To bo prispevalo k našemu prizadevanju, da poskrbimo, da bodo laične različice na voljo širši javnosti.

Če imate vprašanja ali pripombe na ta članek, pošljite e-pošto na info@pscpatientseurope.org.

Ali vam je bil članek všeč? Hvaležni bi vam bili za všeček za PSC Patients Europe na Facebooku kot tudi za všeček za objavo s tem člankom. O vaših povratnih informacijah in všečkih bomo obvestili ekipo Nor-urso.
 
Nadaljnje branje:

·         Register kliničnih preizkušanj ZDA (vključuje krtek pregled kriterijev za vključitev/izključitev za klinično preizkušanje)

·         Zdravilo sirota v humani medicini – EMA

·         Več o kliničnih preizkušanjih

·         Oznaka zdravila Nor-urso kot sirota

·         PSC Patients Europe

·         Patentna uporaba 24-nor-udca

·         Ekipa Nor-urso

Skupine na Facebooku:   PSC en AIH (overlap) Nederlandstalig (nizozemska), PSC-Support (FB Primary Sclerosing Cholangitis & Transplant Support) (angleška) in Primær Skleroserende Cholangitt (PSC) / Primær Billiaer Cirrhose (PBC)  (norveška).

Posebna zahvala vsem, ki ste glasovali na različnih forumih na Facebooku in ki ste objavljali svoja vprašanja.

Slovarček
Seznam strokovnih izrazov, uporabljenih v tem članku, z definicijami.

AIH                                                     avtoimunski hepatitis

AF/vrednost AF                            alkalna fosfataza; encim v (človeškem) telesu/eden od jetrnih testov

Bilirubin (raven ~a)                      rumeni pigment, ki se zlasti pojavi v žolču in povzroča zlatenico, če se prekomerno kopiči; krvni test pokaže raven bilirubina

CF                                                       cistična fibroza

Holestatski                                      holestaza = popoldna ali delna ustavitev pretoka žolča

Sestavina                                         tvoriti (nekaj) z združevanjem različnih stvari

Detoksifikacija                               razstrupljanje; odstranjevanje strupov ali toksinov ali takšen učinek

Pregled Dexa                                 Dual Energy X-ray Absorptiometry (rentgenska absorpciometrija z dvojno energijo); uporablja se za merjenje kostne gostote, da se ugotovi, ali prihaja do »izgube kosti« (osteoporoza)

Epitelijske celice                           epitelijske celice žolčevoda so celice, ki tvorijo žolčevode in so tako glavna pregrada med tkivom in žolčem.

Fibroscan                                         tehnika/naprava, ki se uporablja za ocenjevanje togosti jeter brez invazivnih posegov

Fibroza                                             tvorjenje prekomernega fibroznega veznega tkiva v organu ali tkivu

Genske raziskave                         študija človeške DNK za ugotovitev, kateri geni in okoljski vplivi povzročajo bolezni

Hidrofilnost                                    hidrofilne snovi se rade raztopijo v vodi

Hidrofobnost                                 hidrofobne snovi se nerade raztopijo v vodi

IBD                                                     Inflammatory Bowel Disease (kronična vnetna črevesna bolezen)

Imunski sistem                              sistem bioloških struktur in procesov znotraj organizma, ki ščiti pred boleznimi

JT                                                        jetrni test, pogosti testi, s katerimi se preverja delovanje jeter
(npr. »testiranje krvi«)

Mehanizem delovanja               specifična biokemična interakcija, prek katere učinkovina zdravila doseže svoj farmakološki učinek

MELD                                                Model for End-Stage Liver Disease (model za bolezen jeter v končnem stadiju)

Metilenska skupina                     divalentna ogljikovodikova skupina CH2, izpeljana iz metana

Nomenklatura                               terminologija

Določitev zdravila sirote            oznaka, ki jo uporablja Evropska agencija za zdravila (EMA):
preverite zgornjo povezavo za več informacij

Parameter, ~ izida                       pravilo, ki nadzoruje, kaj nekaj je in kako bi se nekaj moralo izvesti

Patent                                              ekskluzivne pravice za določen čas

PBC                                                    primarna biliarna ciroza, bolezen jeter

Placebo                                            simulirano ali drugače medicinsko neučinkovito zdravljenje za zdravstveno stanje

Pruritus                                            srbenje

Stenoza                                            zoženje ali zmanjšanje premera cevastega telesnega organa

UDCA                                                ursodeoksiholna kislina