Entrevista con el Prof. Dr. Trauner y el Equipo de Nor-urso en la Universidad de Medicina de Viena, Austria

El artículo que se encuentra a continuación está destinado a al público general. Sin embargo, algunos párrafos del artículo pueden resultar muy técnicos o difíciles de comprender. Hemos decidido publicarlo de esta forma ya que algunos lectores desean obtener un conocimiento más profundo acerca de los fármacos y su mecanismo de desarrollo, al mismo tiempo que otros lectores pueden omitir fácilmente estos subpárrafos específicos y continuar leyendo sin perder la información indispensable. El Equipo de Nor-urso ha tenido la amabilidad de proporcionarnos ilustraciones para ayudar a comprender el  texto. Y para esto, el autor también ha añadido subpárrafos, ha incluido determinados sinónimos (= sinónimo) y un glosario al final del artículo.

Ácido nor-ursodesoxicólico (nor-urso): Dentro de la comunidad de PSC (colangitis esclerosante primaria), muchos han oído el nombre de este potencial nuevo fármaco, pero ¿qué es este nuevo fármaco y cómo actúa?

En primer lugar, PSC Patients Europe (Pacientes con PSC Europa) investigó qué querían saber los pacientes con PSC acerca de nor-urso y lo hizo dándoles la oportunidad a 3000 miembros del foro de PSC de todo el mundo de publicar todas las preguntas que quisieran hacer acerca de nor-urso. Fueron 60 votantes del Reino Unido, Holanda, EE. UU. y Australia, 7 publicaciones  y muchos Me gusta, lo que llevó a que se añadieran diez preguntas a la entrevista.

El Prof. Dr. Michael Trauner M.D. es profesor y titular de la cátedra de Gastroenterología y Hepatología de la División de Gastroenterología y Hepatología de la Universidad de Medicina de Viena (Medical University of Vienna), Austria. Honrado de poder entrevistar al Prof. Dr. Trauner y a su equipo, visité la Universidad de Medicina de Viena una soleada mañana de septiembre. El hospital donde se lleva a cabo la investigación está cómodamente ubicada cerca de la estación del metro. En una de estas dos torres de 21 pisos se encuentra el corazón de la investigación hepática en Europa. El lugar es tan grande que prácticamente abarca una manzana del centro de Viena.

La cálida bienvenida del Prof. Dr. Trauner (uno de los tres inventores de nor-urso) y la Dra. Emina Halilbasic fue un excelente comienzo para obtener más información sobre el desarrollo del prometedor fármaco nor-urso, que actualmente se encuentra en Fase 2. Y si bien no se pueden sacar conclusiones firmes de esta Fase, aprender más específicamente sobre el origen del nor-urso, el impacto de la designación de fármaco sin interés comercial y los ensayos clínicos en general, fue, sin duda muy interesante.

El fármaco: nor-urso

La mayoría de los pacientes con PSC están familiarizados con, y a menudo utilizan, UDCA (ácido ursodesoxicólico), también conocido como «urso». No obstante, resulta difícil comprender lo que significa «nor» en este nuevo fármaco. En los artículos, con frecuencia vemos la referencia «24-nor-ácido ursodesoxicólico». Resulta ser que, dicho de forma simple, la composición de la sustancia de nor-urso es casi igual a la de la sustancia de urso.
Como tal, nor-urso representa también un ácido biliar, al igual que urso, excepto que en el nor-urso «el elemento carbono 24 acompañado de dos átomos de hidrógeno» (llamado grupo metileno) no está presente en la composición química de la cadena lateral del ácido ursodesoxicólico. En la nomenclatura química
(= terminología), nor- se usa como un prefijo para designar un análogo estructural que puede obtenerse de un compuesto original mediante la eliminación de un átomo de carbono junto con los átomos de hidrógeno que lo acompañan. Es por esto que este ácido biliar se llama «24-nor-ácido ursodesoxicólico».
Por lo tanto, el principio activo que se usa en ensayos clínicos representa un ácido biliar fabricado de forma sintética que, comparado con el ampliamente usado urso, tiene un pequeño cambio en su estructura química, lo que establece la diferencia en sus propiedades terapéuticas (ver Figura 1).

 

Figura 1: Diferencias químicas entre urso y nor-urso

El mecanismo de acción de «nor-urso» es complejo y los investigadores suponen, sobre la base de estudios realizados en ratones, que tiene múltiples efectos adicionales por encima del urso:

·                En primer lugar, nor-urso es más hidrófilo que los demás ácidos biliares, incluido el urso.
Los compuestos hidrófilos son aquellos que tienden a disolverse en agua.
(Por el contrario, los hidrófobos repelen el agua de forma natural y generan la formación de gotículas). En general, la toxicidad de los ácidos biliares, como los detergentes, aumenta con su hidrofobia. Gracias a su calidad hidrófila, nor-urso aumenta la fluidez de la bilis y es menos tóxico que los demás ácidos biliares.

·                Además, nor-urso aumenta el flujo biliar.
La mayoría de los enfermos de PSC saben que urso ayuda el flujo biliar, «limpia el sistema biliar». Es aún más para nor-urso. Este último será reabsorbido de forma parcial por las células de las vías biliares y reingresará a las células hepáticas. Este ciclado del compuesto dentro del hígado se denomina «derivación colehepática». Cuanto menos ácido haya en el hígado, menor será el daño al hígado.

·                Además, se espera que nor-urso influya de forma positiva en la eliminación de sustancias dañinas y tóxicas de los ácidos biliares (destoxificación).
La «derivación colehepática» permite el direccionamiento ductal a las vías biliares inflamadas y también estimula la secreción de bicarbonato, que ayuda a reparar la barrera de bicarbonato, que protege las células epiteliales de las vías biliares de otros ácidos biliares tóxicos (ver Figura 2).

 

Figura 2: Mecanismos de acción de nor-urso

Aún resta determinar si todos los efectos de nor-urso que se hallaron en los experimentos preclínicos son ciertos en los pacientes con PSC y los estudios clínicos que se están realizando actualmente podrán responder a algunas de las preguntas. Según los datos existentes, se espera que nor-urso disminuya la ictericia, la fibrosis y la cantidad de episodios de colangitis. Los investigadores también están evaluando la influencia de nor-urso en el prurito (= picazón) y en el bienestar general usando cuestionarios validados. Los estudios futuros deberán considerar si nor-urso puede mejorar este cansancio (= fatiga) a la vez que mejora el funcionamiento hepático.

En la actualidad, nor-urso se evalúa en adultos con PSC de vías pequeñas en la etapa inicial de la enfermedad. Sin embargo, el fármaco no se ha evaluado en pacientes con enfermedad hepática avanzada (en cirrosis hepática y en pacientes con estenosis dominante de vías biliares) y en niños, por lo que, en este punto, los investigadores no pueden confirmar su uso en esta población de pacientes. Una vez completado su desarrollo, el fármaco estará disponible en todo el mundo en forma de comprimidos y la dosis correcta deberá tomarse una vez al día. Le preguntamos al Equipo de Nor-urso si habían considerado la forma líquida del fármaco, que resultaría más cómoda para determinados pacientes con PSC con dificultades en la deglución, y nos explicaron que aún están en las primeras etapas del desarrollo como para definir estos temas.

El compuesto parece ser bien tolerado. Sin embargo, se deben realizar los ensayos clínicos para conocer más acerca de su seguridad y tolerabilidad. También es demasiado pronto como para determinar los beneficios de nor-urso en otras enfermedades relacionadas, pero los investigadores han mencionado con cautela que si nor-urso funciona, también podría resultar beneficioso para pacientes con otros trastornos colestáticos como PBC (cirrosis biliar primaria), CF (fibrosis quística) y para pacientes que padecen también AIH (hepatitis autoinmune).

El ensayo clínico

Los ensayos clínicos se dividen en 4 fases:

Fase

Duración

Cantidad de participantes

Tasa de éxito aproximada

1

Varios meses

20 a 80

70 %

2

Hasta dos años

100 – 300

33 %

3

1 a 4 años

1.000 – 3.000

30 %

4

1 año

Miles

70 a 90 %

Actualmente, el ensayo clínico de nor-urso se encuentra en la Fase 2 y se está llevando a cabo en 45 centros de 12 países europeos. Para el ensayo clínico solo se están considerando los pacientes sin estenosis dominante dado que nor-urso producirá un aumento del flujo biliar y se consideró la sobrecarga del sistema biliar posterior a la estenosis biliar. Sin embargo, nuevos resultados experimentales obtenidos en ratones con obstrucción mecánica de las vías biliares dejan sin fundamentos esta consideración y sugieren que nor-urso podría ser seguro también en presencia de estenosis dominante. Los estrictos criterios de selección incluyen: 1) Diagnóstico confirmado de PSC, 2) Valor de AP (fosfatasa alcalina) superior a 1,5 (límite superior normal 3) Niveles de bilirrubina no superiores a 3 mg/dl. En el ensayo clínico, el cuarto paciente recibe placebo.

El Prof. Dr. Trauner y su equipo, junto con otros centros europeos, continúan reclutando participantes para la Fase 2 de este ensayo clínico que se cerrará para la primavera de 2015. Hasta el momento, el ensayo está en curso y los resultados finales se esperan para la primera mitad de 2015.

Es importante recordar que debido a que los pacientes para el ensayo clínico se seleccionan cuidadosamente, los resultados pueden estar sesgados y pueden no ser representativos de todos los pacientes con PSC. Sin embargo, los resultados determinarán si se debe continuar investigando o no, es decir, pasar a la Fase 3.

Según los resultados, se decidirá si se continuará o no con la siguiente fase del ensayo clínico. Tras bambalinas, los preparativos para una posible Fase 3 están en pleno proceso. Uno de los puntos a considerar es cuál será un criterio aceptable. Posiblemente, el estadio de la fibrosis medido por Fibroscan podría considerarse como un criterio de valoración valioso para la Fase 3. Durante la Fase 3, los investigadores también quieren obtener más información acerca del uso de nor-urso en combinación con otros fármacos y sus interacciones. Se espera que para la Fase 3 también se puedan reclutar participantes de los EE. UU. y Canadá y se anticipa que comenzará a fines de 2015.

Designación de fármaco sin interés comercial

En julio de 2014, nor-urso recibió la designación de «fármaco sin interés comercial» por parte de la Comisión Europea (denominado oficialmente como «designación sin interés comercial»), lo que resultó una gran noticia para la comunidad de pacientes con PSC. Entre otras cosas, esto significa que la empresa farmacéutica propietaria y a cargo del desarrollo de nor-urso, Falk Pharma, conservará el registro de la patente durante 11 años en lugar de los 10 años habituales. Son muy pocos los pacientes que utilizan fármacos con designación de fármaco sin interés comercial. Por consiguiente, la empresa farmacéutica tarda más tiempo en obtener una buena rentabilidad. Al extender la duración de la patente en un año, aumenta el interés de las empresas farmacéuticas en investigar fármacos con designación de fármaco sin interés comercial. Esto es simplemente un hecho, un principio económico.
De hecho, obtener la designación de fármaco sin interés comercial es beneficioso tanto para las empresas como para los pacientes. Se espera que la aprobación administrativa y otras formalidades sean más sencillas y pueda ahorrarse un tiempo valiosísimo en el proceso del ensayo clínico. Además, para determinados criterios de valoración legales y científicos que deben alcanzarse, el umbral en más bajo. Esto acelera los procesos obligatorios y complicados del desarrollo de un fármaco y el fármaco puede estar disponible antes para los pacientes. No obstante, aún cuando todo funcione correctamente, pasarán otros 3 a 5 años antes de que el fármaco esté disponible. Si bien aún se debe convencer a las autoridades, se espera que los seguros nacionales de salud cubran el uso de nor-urso gracias a su designación de fármaco sin interés comercial. Sin embargo, esto dependerá de las decisiones nacionales y es probable que sea diferente entre los demás países.

Se les preguntó a los investigadores cuáles aspectos no están cubiertos en la entrevista y si desean añadir algo más. El Prof. Dr. Trauner afirmó que está muy interesado en saber si nor-urso afectará el IMC ya que se espera que el fármaco también influya el sistema inmunológico del organismo. Esto podría formar parte de la investigación durante la probable Fase 3 del ensayo clínico. Debido a que la PSC también conlleva un riesgo aumentado de cáncer en el tracto biliar e intestinal, en el futuro también se explorarán los potenciales efectos protectores antineoplásicos.

La Dra. Halilbasic señala que algunos pacientes niegan su PSC y los alienta a cuidarse, buscando de forma proactiva los procedimientos necesarios indicados por el protocolo de la PSC, como la MRCP (colangiopancreatografía por resonancia magnética), Dexa scan o absorciometría de rayos X de energía dual dos veces al año y otras, según indicación del proveedor de salud.

También hubo oportunidad de discutir la «Lista de deseos de la PSC», lista que el Equipo de Nor-urso estaba ansioso por conocer. Los ámbitos son los siguientes:

·         Siguiente trabajo científico versión para legos

·         Piense siempre en nuestros niños con PSC

·         Registro internacional de pacientes: ¡hagámoslo realidad!

·         Puntuación MELD para PSC (aunque en Europa, gracias a las reglas de excepción, el sistema de puntuación MELD es un poco mejor para los pacientes europeos con PSC. Por ejemplo, se considera la puntuación MELD durante su último episodio de colangitis).

Conclusión

El Equipo de Nor-urso está realizando una excelente y prometedora investigación y esperan ansiosos poder informarle a la comunidad de pacientes con PSC acerca de los avances. En estos momentos, es muy pronto para sacar conclusiones sólidas y todos están muy ansiosos esperando los resultados finales de la Fase 2, que llegarán para el verano de 2015. Es probable que se lleve a cabo un ensayo clínico de Fase 3 en Europa y América del Norte. El estado de designación de fármaco sin interés comercial es beneficioso para las empresas farmacéuticas, los investigadores y los pacientes.

Un agradecimiento especial para el Prof. Dr. Trauner y la Dra. Halilbasic.

Datos de interés

El ácido biliar humano natural está compuesto de diferentes ácidos biliares, 2 % de los cuales es UDCA. Los ácidos biliares humanos están principalmente representados por el ácido quenodesoxicólico y el ácido cólico. El componente UDCA está, entre otras cosas, a cargo del flujo biliar. En todas las especies de osos, el principal componente del ácido biliar de oso es el UDCA, que consiste hasta en un 40 % del ácido biliar del oso. Por consiguiente, los investigadores decidieron hacer una versión sintética de esta bilis de oso, que es el urso («ursus» en latín significa oso)

Glosario
Un listado de la terminología usada en este artículo con sus correspondientes definiciones.

AIH                                        Hepatitis autoinmune

Valor AP/AP                      Fosfatasa alcalina; enzima del organismo (humano)/una de las mediciones de la LFT

Bilirrubina (~ nivel)         Pigmento amarillo especialmente en la sangre que causa ictericia cuando se acumula en exceso. Un análisis de sangre muestra el nivel de bilirrubina.

CF                                          Fibrosis quística

Colestático                         Colestasis = supresión total o parcial del flujo de bilis

Compuesto                       Para formar (algo) mediante la combinación de elementos separados

Destoxificación                Para eliminar un veneno o toxina o el efecto del mismo

Dexa scan                           Absorciometría de rayos X de energía dual.
Esto mide la densidad ósea para determinar si existe «pérdida ósea» (osteoporosis)

Células epiteliales           Las células epiteliales de las vías biliares son células que forman las vías biliares y, en consecuencia, son la principal barrera entre el tejido y la bilis.

Fibroscan                            Una técnica/máquina que se usa para evaluar la rigidez hepática sin una investigación invasiva

Fibrosis                                               La formación excesiva de tejido conectivo fibroso en un órgano o tejido

Investigación genética  El estudio del ADN humano para averiguar qué factores genéticos y ambientales contribuyen con las enfermedades

Hidrofilia                             Tendencia a disolverse en agua con facilidad

Hidrofobia                          Tendencia a no disolverse en agua

IBD                                        Enfermedad intestinal inflamatoria

Sistema inmunológico   Un sistema de estructuras y procesos biológicos dentro de un organismo que protege contra las enfermedades

LFT                                         Pruebas de función hepática, pruebas comunes para comprobar el funcionamiento del hígado
(por ej., «análisis de sangre»)

Mecanismo de acción    Interacción bioquímica específica mediante la cual una sustancia produce su efecto farmacológico.

Grupo metileno               Un grupo hidrocarburo bivalente CH2 derivado del metano

Nomenclatura                  Terminología

Designación de fármaco sin interés comercial   Calificación usada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA):
visite el enlace de arriba para obtener más detalles

Parámetro, criterio ~     Un lineamiento que controla lo que es o cómo debería hacerse algo

Patente                                              Tener los derechos exclusivos durante un determinado periodo

PBC                                       Cirrosis biliar primaria, una enfermedad hepática

Placebo                               Un tratamiento simulado o clínicamente ineficaz para una enfermedad

Prurito                 Picazón

Estenosis                            Un estrechamiento o una constricción del diámetro de un pasaje corporal

UDCA                                   Ácido ursodesoxicólico

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 La versión original (en inglés) del artículo de arriba ha sido revisada y aprobada por el Prof. Dr. Trauner y la Dra. E. Halilbasic

 Autor:  Marleen K
Editor: Valmae Y
Traductor: Andrea Ali

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