Con una prevalencia específica de 0,95:100.000, la colangitis esclerosante primaria (CEP) es una rareza en Japón. Sin embargo, sigue habiendo aproximadamente unos 2.500 pacientes con CEP. ¿Cuáles son las diferencias y las similitudes entre los pacientes comparado con otras regiones? Y, ¿qué tipo de investigación se está llevando a cabo sobre la CEP en Japón? Es el momento de conocer al profesor Tanaka, doctor del Departamento de Medicina de la Escuela de Medicina de la Unversidad Teikyo en Tokyo (Japón); a los representantes de Tokankai (la organización japonesa del paciente hepático) y a dos pacientes locales con CEP.

Esta es una oportunidad excelente para saber más acerca de las preguntas que la comunidad de la CEP se plantea, ya que a los pacientes con CEP se les ha brindado la ocasión de formular directamente preguntas a través de distintos grupos de Facebook y vía correo electrónico.

Los artículos siguientes fueron el punto de partida para la entrevista:

1)      Nationwide survey for primary sclerosing cholangitis and IgG4-related sclerosing cholangitis in Japan (pdf)

2)    Clinical profiles of patients with primary sclerosing cholangitis in the elderly(pdf)

Profesor Tanaka   

Un sábado soleado de mayo de 2016, me reuní con el profesor Tanaka en su oficina del Hospital Teikyo en Tokyo, Japón. Además del miembro del Grupo Internacional de Estudios sobre la Colangitis Esclerosante Primaria (IPSCSG), el profesor Tanaka, hay varios investigadores de la CEP en Japón, incluyendo a otro miembro del IPSCSG, el Dr. Nakazawa establecido en Nagoya, y al Jefe del Grupo de estudios de la CEP, el profesor Tazuma en Hiroshima. Otras organizaciones importantes relacionadas son la Asociación Japonesa Biliar (JBA) , y el Grupo de Estudios de la Enfermedad Hepatobiliar Resistente al Tratamiento de Japón, que recibe el apoyo del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón.

Con una población de 110 millones, se estima que existen entre 2.000 y 3.000 pacientes japoneses con CEP. Es una cantidad relativamente baja, cosa que puede deberse 1) a la diversidad racial, 2) a que forman una sub-clase de CEP (aún por determinar), y 3) a que el IgG4 ha diagnosticado erróneamente los casos de CEP. El profesor Tanaka tiene aproximadamente unos 400 pacientes con CEP en sus registros.

El pasado año llevaron a cabo una encuesta a nivel nacional, principalmente en papel. Los pacientes encuestados descritos en la investigación fueron los pacientes de IgG4 y los de CEP. La colangitis esclerosante asociada a IgG4 (IgG4/CE, también llamada colangitis asociada a IgG4 (CAI)) es una entidad clínica distinta a la colangitis esclerosante, con niveles elevados de IgG4, y que en la mayoría de los casos se complica con una pancreatitis autoinmune (PAI). Uno de los problemas en Japón es que, con frecuencia, los pacientes de IgG4/CE son erróneamente diagnosticados con CEP. Éste hecho explica la amplia estimación de casos de CEP. Por suerte, no hay otras enfermedades con las que se diagnostique erróneamente a los pacientes.

Hasta la fecha, no se ha llevado a cabo un análisis de ADN, aunque los investigadores japoneses planean recoger muestras de ADN en 2017. Con éstas muestras de ADN de los pacientes japoneses con CEP, esperan examinar si hay alguna diferencia en la base genética entre el Este y el Oeste. Se han identificado varios genes responsables del desarrollo de la CEP en pacientes europeos, y pretenden determinar si éstos genes también juegan un papel importante en los pacientes japoneses con CEP.

En Japón, la ratio hombres: mujeres entre los pacientes con CEP es más o menos igual, y los equipos médicos prescriben el mismo tratamiento de primera línea que en Europa, el ácido ursodesoxicólico (UDCA). Si no se obtienen resultados con éste tratamiento, el paciente empieza con UDCA y bezafibrato (ver el párrafo de abajo para más detalles).

También recalcar que en el artículo de la investigación, la fatiga no se lista como síntoma. El profesor Tanaka explica que la fatiga no parece suponer un gran problema para sus pacientes. Posiblemente estemos tratando con un genotipo distinto, o puede que haya una explicación cultural basada en la subestimación por parte de los pacientes de éste fenómeno y que, por tanto, no lo mencionen.  Otra posibilidad es que los pacientes japoneses con CEP sientan la fatiga como un síntoma pero que no piensen que es un síntoma de la CEP.

Es bastante interesante que sólo el 50% de los pacientes con CEP tengan EII y ninguno HAI, siendo éstas cifras muy distintas a las europeas dónde, por ejemplo, aproximadamente el 70% de los pacientes con CEP tienen EII. De aquellos pacientes japonenses con EII, pocos padecen la Enfermedad de Crohn (EC). El hecho de que haya una relación con la alimentación y/o con los factores del estilo de vida queda aún por determinar en éste estadio.  Señaladamente, hay dos picos en la distribución de la CEP en Japón: pacientes ancianos (sin EII) y un segundo grupo compuesto por pacientes jóvenes, para quienes las cifras de EII son las mismas que en Europa y EEUU. Posiblemente el grupo de pacientes ancianos tenga una colangitis esclerosante secundaria más que una primaria.

Otro hecho sorprendente ha sido el diagnóstico relativamente rápido de Colangiocarcinoma (CCA) tras el diagnóstico de la CEP, que es de un año. Esto se debe al hecho de que el sistema de salud en Japón ofrece chequeos anuales como parte de su programa de prevención. Esto permite una detección relativamente temprana de las enfermedades, en éste caso del CCA. Como alternativa, la diagnosis relativamente tardía de la CEP puede que contribuya a ello. Según el profesor Tanaka, ¡los biomarcadores son necesarios para la CEP!

Organización de pacientes Tokankai    

La segunda mitad de la tarde se dedicó a una reunión con los representantes de la organización japonesa del paciente hepático Tokankai en sus oficinas:  la Sra. Yonezawa (presidenta ejecutiva / miembro del consejo) y la Sra. Furukawa (Departamento de enfermedades hepáticas raras). También estaban presentes dos pacientes dispuestos a compartir sus ideas y experiencias, Kenji y Kazuyuki.

Tokankai se fundó en 2001 y se encuentra en Tokyo, la capital de Japón, con aproximadamente 2.000 socios. Reciben una media de 15 llamadas diarias durante su horario disponible de 10:00 a 16:00 h. La mayoría de las preguntas hacen referencia a en qué lugar pueden encontrar los pacientes a un hepatólogo cercano. La cuota de socio es relativamente baja (3000 Yen p/y (=24 €)), obteniendo sus fondos de compañías farmacéuticas y, en la actualidad, del gobierno metropolitano de Tokyio, quien se encarga del resto de su presupuesto. Sin embargo, desafortunadamente, la subvención referida será modificada en breve.

Mantuvimos una conversación sincera con los pacientes acerca de varios temas y el profesor Tanaka nos tradujo toda la intervención. Uno de los pacientes expresó su interés en el proceso en el que los pacientes participan activamente en los ensayos clínicos y comparten los resultados. La donación de órganos fue otro tema sobre el que resultó muy interesante saber más. Obviamente, los pacientes japoneses con CEP también necesitan trasplantes de hígado. La base cultural y los pocos donantes disponibles hacen difícil la recogida de órganos. En general, la familia es el único punto de referencia cuando se necesita una donación de órganos, lo que supone que se realizan pruebas entre los familiares para buscar a un candidato potencial para un trasplante de hígado de donante vivo (THDV).  Un trasplante de alguien que está en soporte vital (también conocidos como órganos cadáver) es un caso raro en Japón. Hasta hace pocos años, los pacientes japoneses con CEP recibían órganos de sus familiares como THDV. Sin embargo, la frecuencia de CEP recurrente en un período de 5 años fue desorbitada (un 80% aprox.) y por tanto se interrumpió éste procedimiento.  Incluso si un japonés consiente a la donación de sus órganos después de su fallecimiento, de acuerdo con la ley, es la familia quien tiene la última palabra y tienden a invalidar la decisión. Si tan sólo un miembro de la familia disiente, la donación del órgano ya no es posible.

La foto mayo de 2016: Kenji, la Sra Kurokawa, Kazuyuki, Mrs.Yonezawa y el profesor Tanaka @ Tokankai oficina

La organización de pacientes tiene algunos proyectos prometedores. Están viendo la posibilidad de realizar encuestas on-line, colaborando con los investigadores y explorando maneras de colaborar con otras organizaciones de pacientes, tanto a nivel nacional como a nivel internacional. Totankai, a su vez, está tratando de ver la posibilidad de informar mejor a sus socios sobre las investigaciones actuales relacionadas con la CEP, y sobre las investigaciones en medicina y desarrollo en general. También están intentando encontrar nuevas maneras de financiar su organización, a medida que el apoyo gubernamental continúa recortándose anualmente, debido a los recortes en los presupuestos en general. Se decidió que Tokankai y PSC Patients Europe intensificarán su colaboración y se apoyarán mutuamente en el futuro.

Investigaciones japonesas de interés: Bezafibrato

El bezafibrato se etiquetó originalmente como un fármaco para la hiperlipidemia y se usó para la prevención de enfermedades cardiovasculares (la hiperlipidemia es una alta concentración anormal de lípidos en sangre).
El fármaco actúa como un activador de varios receptores en las células hepáticas y las células del conducto biliar. Un receptor es una estructura de una célula que se liga a una sustancia específica.

Los investigadores japoneses descubrieron que el bezafibrato podría mejorar los marcadores bioquímicos en pacientes con colangitis biliar primaria (CBP), y han empleado el bezafibrato como tratamiento de segunda línea para la CBP. El bezafibrato ya se ha usado también en algunos pacientes con CEP, en especial aquellos resistentes al UDCA. Un grupo de investigación demostró en un estudio retrospectivo de tamaño reducido que el tratamiento con bezafibrato reduce los niveles de fosfatasa alcalina (ALP) en suero y también es seguro para pacientes con CEP. Por lo tanto, el profesor Tanaka y sus colegas tienen el objetivo de comprobar si el uso del bezafibrato podría inhibir o retrasar la aparición de los síntomas hepáticos y mejorar los efectos a largo plazo para la CEP por medio de un estudio multicéntrico, aleatorio y controlado. Ahora están reparando la Fase 2 del estudio del bezafibrato para la CEP y buscando una fuente de financiación para éste ensayo clínico.

El grupo de investigación japonés nos mantendrá informados de sus hallazgos en los próximos meses. Los primeros resultados en éste estadio dependerán fundamentalmente de la financiación.

Glosario

Activador: Convierte ciertos compuestos biológicos en un derivado biológicamente activo

HAI: Hepatitis autoinmune

PAI: Pancreatitis autoinmune

Biomarcador: Un indicador medible de un estado biológico. P. ej., una radiografía es un biomarcador para una fractura, la extracción de sangre es un indicador para una infección que se esté cursando, etc.

CCA: Colangiocarcinoma

EC: Enfermedad de Crohn

Colangitis: Inflamación de los conductos biliares

CA: Colangitis asociada a IgG4

EII: Enfermedad inflamatoria intestinal

IgG4: Inmunoglobulina G4

IPSCSG: Grupo internacional de estudios sobre la colangitis esclerosante primaria

JBA: Asociación Japonesa Biliar

CBP: Colangitis biliar primaria

Prevalencia: Proporción de padecimiento de una patología determinada en una población específica

Receptor: Una estructura de una célula que se liga a una sustancia específica

Estudio retrospectivo: También conocido como estudio de cohorte retrospectivo, es un estudio en el que los individuos participantes se clasifican en función de si tienen algún tipo de resultado particular (casos) o no.  Mira “hacia atrás”

Tratamiento de segunda línea: Tratamiento que se da cuando el tratamiento inicial (es decir, tratamiento de primera línea) no funciona o se ha interrumpido.

Tokankai: la organización japonesa del paciente hepático

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La versión (inglesa) original del presente artículo ha sido revisada y aprobada por el Prof. Tanaka, Dr. med. Departamento de Medicina,
Escuela de Medicina de la Unversidad Teikyo en Tokyo (Japón)
(Agosto 2016)

Autor:  Marleen K
Editor: Dr. Valmae Y
Traductor:

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