Intervju med Prof. Dr Trauner och Team Nor-Urso vid medicinska universitetet i Wien, Österrike

Nedanstående artikel är avsedd som en lekmannaversion. Dock kan vissa punkter i denna artikel anses vara mycket tekniska och svåra att läsa. Vi beslutade att publicera den i detta skick, då det finns läsare som vill ha en mer djupgående kunskap om mekanismer i läkemedel och läkemedelsutveckling, medan andra lätt kan hoppa över dessa specifika stycken och fortsätta läsa utan att missa någon oumbärlig information. Nor-urso teamet var vänliga nog att ge oss grafik för att öka förståelsen av texten och dessutom har författaren också lagt till stycken, infogat vissa synonymer, samt en ordlista i slutet av artikeln.

Nor-ursodeoxicholsyra (nor-urso): Inom ”PSC-gemenskapen” har många hört talas om namnet på detta potentiellt nya läkemedel, men vad är detta – och hur fungerar det?

Först undersökte PSC Patients Europe vad PSC:ers vill veta om nor-urso genom att ge över 3000 PSC-forummedlemmar världen över möjlighet, via olika Facebook forum, att posta eventuella frågor de hade om nor-urso. Det fanns 60 ”postare” från Storbritannien, Nederländerna, USA och Australien, 7 inlägg och många ”likes”, vilket resulterade i tio tillkomna frågor till intervjun.

Prof. Dr. Michael Trauner MD är professor och ordförande i gastroenterologi och hepatologi vid Avdelningen för gastroenterologi och hepatologi vid medicinska universitetet i Wien (Österrike). Förärad möjligheten att intervjua Prof. Dr. Trauner och hans medarbetare, besökte jag det medicinska universitetet i Wien för en intervju en solig eftermiddag i september. Sjukhuset där forskningen bedrivs ligger, mycket praktiskt, intill tunnelbanestationen. I ett av dessa två 21 våningar höga torn ligger det bultande hjärtat för leverforskningen i Europa. Lokalerna är så stora att de täcker nästan ett kvarter av innerstaden i Wien.

Det varma välkomnandet från Prof. Dr. Trauner (en av de tre nor-urso uppfinnarna) och Dr Emina Halilbasic var en bra start för att få ytterligare information om den lovande läkemedelsutvecklingen av nor-urso, för närvarande i fas 2. Och även om inga säkra slutsatser kan dras av denna fas: att lära sig mer specifikt om bakgrunden till nor-urso, effekterna av klassificering som särläkemedel (”Orphan Drug”), samt kliniska prövningar i allmänhet, var mycket intressant.

Läkemedlet: nor-urso

De flesta PSC:ers är bekanta med, och använder ofta, UDCA (Ursodeoxicholsyra) aka “Urso”. Men det är svårt att förstå vad “nor” står för i detta nya läkemedel. I artiklar ser vi ofta referensen ”24 nor-ursodexycholic syra”. Det visar sig, enkelt uttryckt, att sammansättningen av innehållet i nor-urso är nästan lika med Urso.

Nor-urso är liksom Urso en syntetisk gallsyra, med den skillnaden att i nor-urso saknas “det 24:e kol-elementet med två medföljande väteatomer” (kallas metylengrupp) i den kemiska sammansättningen av sidokedjan av Ursodeoxicholsyra. I kemisk nomenklaturv(= terminologi), används nor- som ett prefix för att nämna en strukturell analogi som kan härledas från en moderförening genom avlägsnande av en kolatom tillsammans med de medföljande väteatomerna. Det är därför den här gallsyran kallas ”24-nor-Ursodeoxicholsyra”.
Således – det aktiva läkemedlet som används i kliniska prövningar representerar en syntetiskt tillverkad gallsyra som i jämförelse med det brett använda Urso har en liten förändring i kemisk struktur, vilket utgör skillnaden i deras terapeutiska egenskaper (se figur 1).

Figur 1: Kemiska skillnader mellan Urso och nor-urso

Mekanismen för verkan av “nor-urso” är komplex och forskare antar, baserat på utförda studier på möss, att det har flera ytterligare effekter jämfört med Urso:

• Först av allt är nor-urso mer hydrofilt än de andra gallsyrorna, inkluderat Urso.
Hydrofila föreningar är de som tenderar att lösas upp i vatten.
(I motsats till dessa – hydrofoba föreningar repellerar vatten, vilket orsakar att droppar formas). I allmänhet ökar toxiciteten hos gallsyror, som är detergenter, med deras hydrofobicitet. Tack vare sin hydrofila kvalitet, ökar nor-urso fluiditeten hos gallan, och är mindre toxisk än andra gallsyror.

• Nor-urso ökar dessutom gallflödet.
De flesta PSC:ers vet att Urso gör att gallan flödar lättare, “spolar gallgångarna”. Det gäller än mer för nor-urso. Det senare kommer delvis resorberas av gallgångscellerna och det återinträder i levercellerna. Denna cykling av föreningen inuti levern är kallad “cholehepatic shuntning”. Ju mindre syra det finns i levern, desto mindre skada tillfogas den.

• Dessutom förväntas nor-urso att positivt påverka avlägsnandet av skadliga och giftiga ämnen hos gallsyrorna (avgiftning).
“Cholehepatic shunting” tillåter duktulär inriktning på de inflammerade gallgångarna och stimulerar även bikarbonat utsöndring för att hjälpa till att återställa ”bikarbonat paraplyet” som skyddar gallgångsepitelcellerna från andra giftiga gallsyror (se figur 2).

 

Figur 2: Mekanismer för verkan av nor-urso

Huruvida alla effekter av nor-urso funna i prekliniska försök håller måttet hos PSC-patienter har ännu inte fastställts och kliniska studier som pågår för närvarande kan svara på några av frågorna. Enligt befintliga data, förväntas nor-urso minska gulsot, fibros och antalet förekomster av kolangitattacker. Forskarna testar också påverkan av nor-urso mot klåda och allmänt välbefinnande med hjälp av validerade frågeformulär. De framtida studierna bör visa om nor-urso kan motverka trötthet parallellt med förbättrad leverfunktion.

För närvarande testas nor-urso hos vuxna med PSC eller ”small-duct PSC”, i tidigt skede av sjukdomen. Läkemedlet har dock inte testats på patienter med framskriden leversjukdom (med levercirros och patienter med dominerande gallgångsstenos) eller på barn, så forskarna kan inte bekräfta dess användning i dessa patientpopulationer vid denna tidpunkt. Fullt utvecklat kommer läkemedlet att finnas tillgänglig över hela världen i tablettform och rätt dos måste tas en gång dagligen. På en fråga till Team Nor-urso om en flytande form av läkemedlet, vilket skulle vara mer bekvämt för ett antal PSC:ers med sväljsvårigheter, har varit påtänkt – förklarade man att det är för tidigt i utvecklingen att veta något om detta.

Nor-urso verkar vara väl tolererat. Men för att veta mer om säkerhet och tolerabilitet, behöver den kliniska prövningen kompletteras. Det är också för tidigt att avgöra nyttan av nor-urso för andra sjukdomar, men forskarna betonade noga att om nor-urso fungerar, kan det också ha nytta hos patienter med andra kolestatiska sjukdomar såsom PBC, CF och för patienter som lider av överlappning med AIH.

Den kliniska prövningen

Kliniska prövningar är indelade i fyra faser:

Fas      Varaktighet              Antal deltagare          Ungefärlig Success Rate
1        Flera månader          20 till 80                      70 %
2        Upp till två år           100 – 300                     33 %
3        1 till 4 år                  1.000 – 3.000               30 %
4        1 år                         Tusentals70 till             90 %

För närvarande är nor-urso studierna i fas 2 och genomförs i 45 centra i 12 europeiska länder. Endast patienter utan dominant stenos är påtänkta för test eftersom nor-urso kommer att resultera i ökat gallflöde och det fanns en betänksamhet att överbelasta gallgångssystemet uppströms vid gallgångsstenos. Men nya experimentella resultat gjorda hos möss med mekanisk obstruktion av gallgången avväpnar denna betänksamhet, vilket tyder på att nor-urso kan vara säkert även i närvaro av dominerande stenos. Strikta urvalskriterier inkluderar: 1) bekräftad PSC-diagnos, 2) ALP värdet mer än 1,5 över referensvärdets övre nivå, 3) Bilirubin-nivå inte högre än 51 µmol/l (3 mg/dl), (referensvärdets övre nivå, vid blodstatus via blodprover, är 26 µmol/l. /Översättarnas tillägg). Var 4:e patient får placebo i den kliniska prövningen. Prof. Dr. Trauner och hans team, tillsammans med andra europeiska centra, rekryterar fortfarande för fas 2 i denna kliniska studie vilken kommer att avslutas under våren 2015. Hittills är testerna på god väg och de slutliga resultaten väntas under första halvåret av 2015.

Det är viktigt att notera att då patienterna i den kliniska prövningen är noga utvalda, kan resultaten vara partiska och kanske inte representativa för alla PSC-patienter. Dock kommer resultaten avgöra om det är värt att undersöka vidare, och därmed gå vidare till fas 3.

Beroende på resultaten, kommer det att beslutas om man fortsätter med nästa fas i den kliniska prövningen. Förberedelserna för en eventuell fas 3 är i full fart bakom kulisserna. En av sakerna att reflektera över är vad ett godtagbart resultat kommer att vara. Eventuellt kan stadie av fibros, mätt med fibroscan, betraktas som en värdefull utfallsparameter för fas 3. Dessutom vill forskarna, under fas 3, veta mer om användning av nor-urso i kombination med andra läkemedel – och deras samverkan. Det förväntas att fas 3 också kan rekrytera deltagare från USA och Kanada och påbörjas i slutet av 2015.

”Orphan Drug” beteckning

I juli 2014 beviljades nor-urso “Orphan drug” (särlekemedel) beteckning av European Commission (officiellt kallad ”Orphan Designation”), vilket var den stora nyheten för PSC-gemenskapen. Bland annat innebär det att läkemedelsföretaget Falk Pharma, som äger och utvecklar nor-urso, kommer att bära patentet för 11 år i stället för de vanliga 10 åren. Särläkemedel används av färre patienter. Därför tar det längre tid för ett läkemedelsbolag för att få en god avkastning på sina investeringar. Genom att förlänga patentet med ett år, är det mer attraktivt för ett läkemedelsbolag till forskning på särläkemedel. Detta är bara en del av livet, en ekonomisk princip.
Det finns faktiskt fördelar, för både företag och patienter, att få särläkemedelsstatus. Det förväntas att administrativt godkännande och andra formaliteter blir lättare och därför sparar värdefull tid i den kliniska prövningsprocessen. Även för vissa rättsliga och vetenskapliga ”endpoints” som måste uppnås, är tröskeln lägre. Det snabbar upp de komplicerade och obligatoriska processerna med läkemedelsutveckling och läkemedlet kommer att finnas tillgängligt tidigare för patienterna. Men även om allt går väl, kommer det att ta ytterligare minst 3-5 år innan läkemedlet kommer att finnas tillgängligt. Även om myndigheterna fortfarande behöver övertygas, förväntas det att nationella sjukförsäkringar täcker nor-urso, tack vare särläkemedelsstatus. Detta kommer dock att bero på nationella beslut och kommer sannolikt att skilja sig åt i de olika länderna.

Forskarna blev tillfrågade om vilken aspekt som inte omfattades i intervjun och / eller något som de skulle vilja lägga till. Prof. Dr. Trauner uppgav att han är också mycket intresserad av att veta om nor-urso påverkar IBD, eftersom läkemedlet förväntas att även påverka kroppens immunologiska system. Detta kan vara en del av forskningen under en eventuell fas 3 i den kliniska prövningen. Eftersom PSC också innebär en ökad risk för cancer i gall- och tarmkanalerna, kommer potentiella cancerförebyggande effekter också undersökas i framtiden.

Dr Halilbasic påpekar att vissa patienter är i förnekande av sin PSC-status och hon uppmanar alla patienter att ta väl hand om sig själva – att proaktivt söka de nödvändiga procedurerna under ”PSC-protokollet”, såsom regelbundna MRCP:er, DEXA-scan vart annat år och annat som rekommenderas av deras vårdgivare.

Det blev också tillfälle att diskutera “PSC-Önskelistan”, som Team Nor-urso var ivriga att höra om. Denna är som följer:

• Fler vetenskapliga artiklar i lekmannaversioner
• Alltid ha våra PSC-barn i tankarna
• Internationellt Patientregister: låt oss få det att hända!
• PSC-vänliga MELD-poäng (fast i Europa, tack vare undantagsregler, är MELD-poängsystemet lite bättre för PSC-patienter. Till exempel tas MELD-poängen under din senaste kolangitepisod i beaktande). MELD = Model For End-Stage Liver Disease . / Översättarnas tillägg.

Slutsats

Team Nor-urso utför utomordentlig och lovande forskning och de är mycket villiga att informera PSC-gemenskapen om utvecklingen. För närvarande är det fortfarande för tidigt att dra säkra slutsatser och alla väntar ivrigt på de slutliga resultaten av fas 2, vilka förväntas senast under sommaren 2015. Det är sannolikt att det kommer att bli en klinisk prövning fas 3 i Europa och Nordamerika. Särläkemedelsstatusen (Orphan drug designation) är bra för läkemedelsföretag, forskare och patienter.

Speciellt tack till Prof. Dr. Trauner och Dr. Halilbasic.

Tänkvärt:
Naturlig mänsklig gallsyra är sammansatt av olika gallsyror, av vilket 2 % är UDCA. Mänskliga gallsyror representeras främst av kenodeoxicholsyra och cholsyra. UDCA komponenten är, bland annat, ansvarig för gallflöde. Hos alla björnarters gallsyror är den viktigaste komponenten UDCA, vilket björngallsyran består av upp till 40 %. Därför beslutade forskare att göra en syntetisk version av denna björngalla; Urso (“ursus” på latin = björn).

Ordlista

En förteckning över den terminologi som används i den här artikeln med tillhörande definitioner.

AIH Autoimmun hepatit

AP / ALP värde Alkaliskt fosfatas; enzym i (human) kropp / ett LFT-värde

Bilirubin (~ nivå)Gult pigment som förekommer framförallt i galla och blod och orsakar gulsot om ackumulerad i överskott. Ett blodprov visar bilirubin-nivå.

CFCystisk fibros

Kolestatisk Kolestas = total eller partiell hämning av flödet av galla

Förening till bildning av (något) genom att kombinera separata saker

Avgiftning För att ta bort ett gift eller toxin eller effekten av sådana

DEXA-scanDual Energy X-ray Absorptiometry. Detta mäter bentäthet för att avgöra om det finns “benförlust” (osteoporos)

Epitelceller Gallgångens epitelceller är celler som bildar gallgångarna och följaktligen är det största hindret mellan vävnad och galla.

Fibroscan En teknik / maskin som används för att bedöma leverstelhet utan invasiv utredning

Fibros Bildningen av överskott av fibrös bindväv i ett organ eller vävnad

Genetisk forskning Studien av mänskligt DNA för att ta reda på vilka gener och miljöfaktorer som bidrar till sjukdomar

Hydrofilicitet Tendens att enkelt lösas upp i vatten

Hydrofoba Tendens att inte lösas upp i vatten

IBD Inflammatorisk tarmsjukdom

Immunsystem Ett system av biologiska strukturer och processer, inom en organism, som skyddar mot sjukdomar

LFT-värdenLeverfunktionstest, gemensamma tester för att se hur levern fungerar
(blodprov)

Verkningsmekanism Specifik biokemisk interaktion genom vilken en läkemedelssubstans producerar sin farmakologiska effekt.

Metylengrupp En tvåvärd kolvätegrupp, CH2, härledd från metan

Nomenklatur Terminologi

Orphan Designation Kvalificering som används av Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA): kolla länken ovan för mer information (”Särläkemedel”)

Parameter, utfall ~ En regel som styr vad något är eller hur något ska göras

Patent Att ha ensamrätt under en viss tidsperiod

PBC Primär biliär cirros, en leversjukdom

Placebo En simulerad, eller på annat sätt, medicinskt ineffektiv behandling för ett medicinskt tillstånd

Pruritus Klåda / kliande

Stenos En förträngning eller sammandragning av diametern på en kroppslig passage

UDCA Ursodeoxicholsyra

————————————————————————————————————————————————————————————

Den ursprungliga (engelska) versionen av ovanstående artikel har kontrollerats och godkänts av
Prof. Dr. Trauner och Dr E. Halilbasic

Författare: Marleen K
Redaktör: Valmae Y
Översättare: Peter H & Nicklas H

Denna artikel är copyright-fri, om;

1) man nämner: ”En artikel av PSC Patients Europe (PSCPatientsEurope.org)”
2) man skickar länken / en papperskopia till PSC Patients Europe

Vi kommer att samla in alla uppgifter om spridningen av artikeln och ge denna feedback till Team Nor-urso liksom till andra forskare och andra intressenter. Det kommer att bidra till vår strävan att ha lekmannaversioner brett tillgängliga för allmänheten.

Om du har frågor eller kommentarer i anslutning till denna artikel, vänligen maila till info@pscpatientseurope.org

Om du hade glädje av den här artikeln skulle vi uppskatta om du även kunde “gilla” PSC Patients Europe Facebook-sida samt även ”posten” med artikeln. Vi kommer att informera Team Nor-urso om dina kommentarer och “likes”.

Om du vill läsa mer:

Clinical trials registry USA (including brief overview inclusion/exclusion criteria for clinical trial)
Human orphan drug designation EMA
Learn about clinical trials
Nor-urso Orphan Designation
PSC Patients Europe
Patent Use of 24-nor-udca
Team Nor-urso

Facebook-grupper:

PSC en AIH (overlap) Nederlandstalig (Dutch), PSC-Support (FB Primary Sclerosing Cholangitis & Transplant Support) (English) and Primær Skleroserende Cholangitt (PSC) / Primær Billiaer Cirrhose (PBC) (Norwegian).
Speciellt tack till dem som röstade på de olika Facebook-forumen och postade sina frågor.