Het is al weer enige tijd geleden dat PSC Patients Europe verslag deed over een medicijn die men aan het ontwikkelen is voor PSC. Thans krijgen we een inkijk bij een mogelijk nieuw middel voor PSC, genaamd NGM282. Het gaat hier niet om het medicijn dat PSC zal genezen (“the cure”) , maar een verbetering van kwaliteit van leven doordat de lever mogelijk beschermt wordt tegen hoge galzuren en daardoor langer in relatief betere conditie blijft. Dit is een verslag naar aanleiding van een interview met Prof Dr Beuers (AMC) over dit ‘Fase II onderzoek NGM282’.

In het algemeen kan gesteld worden dat patiënten met primaire biliaire cholangitis (PBC) en primaire scleroserende cholangitis (PSC) die een zogenaamde ‘onvolledige biochemische respons’ hebben op het gebruik van ursodeoxycholzuur (UDCA, “Urso”), een verhoogd risico hebben op progressie van de ziekte, terwijl er, zoals u waarschijnlijk bekend is, er beperkte behandelmethoden zijn.  Met andere woorden, patiënten die urso slikken, maar waarbij de bloedwaarden, en dan met name de alkalische fosfatase en gamma GT (Ɣ-GT), niet dermate dalen (en dus verbeteren), lopen een hoger risico dat het ziekteverloop minder gunstig is.

In de reeds afgeronde fase II studie van NGM282 onder PBC patiënten in de UK in 2015, die zo’n onvolledige biochemische respons hadden op UDCA (“Urso”), werd dit medicijn goed getolereerd en daalden de cholestatische bloedwaarden (alkalische fosfatase en gamma-GT). Er is dan dus sprake van verbetering van het ziektebeeld, omdat de vooruitzichten op het verdere verloop van de ziekte door deze lagere waarden gunstiger is.

De basis van het medicijn is een licht veranderd lichaamseigen hormoon, genaamd Fibroblasten Groei Factor 19 (afgekort: FGF-19).


Hoe werkt NGM282?

De lever bestaat voornamelijk uit hepatocyten (levercellen), en het zijn de enige cellen die galzuur produceren. Als er een te hoog galzuur in een levercel aanwezig is, zorgt dat voor schade aan de cel en kan de levercel zelfs dood gaan.

Vanuit het eind van het dunne darmkanaal (ileum) gaat het lichaamseigen hormoon  FGF-19  via de bloedstroom naar de lever. Het molecuul NGM282 is een imitatie van het lichaamseigen FGF-19 en bindt bijvoorbeeld aan de FGF receptor 4, net zoals FGF-19 dat doet.  Een receptor zorgt dat er signalen van buiten de cel naar binnen worden doorgegeven: een soort informatie verzender dus. Simpel gezegd: één van de zaken die de receptor door kan geven aan de levercel,  in het geval van bijvoorbeeld een PSC patiënt, is om minder galzuur te produceren.  Minder galzuur betekent immers dat er minder cellen worden beschadigd of dood gaan, waardoor de lever in een betere conditie blijft. Alles hangt af van de concentratie van het galzuur.

Het doel van NGM282 is om de levercellen te beschermen tegen een hoge concentratie galzuur, simpelweg door de productie van galzuur te remmen.

Het normale lichaamseigen hormoon FGF-19 heeft één potentieel nadeel: het stimuleert de cellen om zich te vermenigvuldigen. De medische term hiervoor is proliferatie. Bij NGM282 is het onderdeel dat zorgt voor deze vermenigvuldiging er als het ware van af geknipt, waardoor de groei van cellen wordt verminderd. Daarom spreekt men dus van “een licht veranderd lichaamseigen hormoon”.

Het ligt in de lijn der verwachting dat het nieuw te ontwikkelen medicijn een gunstig effect zal hebben op de bescherming van de lever in combinatie met UDCA, omdat UDCA de galzuurbelasting vermindert in de lever, doordat het de galzuurafscheiding naar de gal toe stimuleert. De combinatie van beide medicijnen zouden de levercellen beter kunnen beschermen tegen opstapelende galzuren via verschillende werkingsmechanismen. Middels dit onderzoek hoopt men daar een betere kijk op te krijgen.

Bij de Engelse PBC deelnemers aan het Fase II NGM282 onderzoek werden geen ernstige bijwerkingen gemeld. Wel had een deel van de patiënten diarree klachten.


Het medicijn in de praktijk

Helaas is NGM282 niet verkrijgbaar in een pil vorm, doordat de substantie dan al in het maag- darm kanaal zou worden afgebroken, dus ruim voordat het in de bloedbaan terecht zou zijn gekomen.
Het medicijn bestaat daarom uit een vloeistof, die men eenmaal daags in de ochtend via een injectie in de buik moet inspuiten, net zoals diabetes patiënten hun insuline toedienen.
De buik is de beste plek voor toediening, want het zorgt namelijk voor een langzame en regelmatige afgifte van het medicijn, waardoor het optimaal werkt. Deelnemers aan het onderzoek krijgen tijdens een privé consult met een gespecialiseerde verpleegkundige les in het prikken, zodat men het medicijn zelfstandig in kan spuiten en men niet gebonden is aan anderen. Ondertussen is de verwachting dat hetzelfde middel dusdanig kan aangepast worden, dat een wekelijkse injectie in de toekomst voldoende kan zijn.

 

De studie opbouw

Voor iedere deelnemer, die tussen de 18 en 75 jaar oud moet zijn,  duurt de studie in totaal 90 dagen. Er vindt controle plaats bij aanvang en in week 1, 2, 4, 8 en 12. De controle bestaat uit bloedprikken in het AMC en een gesprek met de verpleegkundige.

De studiegrootte bedraagt 60 personen, waarvan een derde een placebo wordt toegewezen, en de andere 40 patiënten het werkzame middel ontvangen. Geen van de betrokkenen, noch patiënt, noch arts of verpleegkundige, weten in welke groep de deelnemer is ingedeeld. De computer bepaalt namelijk bij welke groep de deelnemer wordt ingedeeld en dit blijft geheim tot aan het eind van de studie. Dit heet in vaktermen: een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerde studie (double-blind placebo controlled study) .

Er zijn, zoals bij elk onderzoek, diverse inclusie- en exclusie criteria (criteria of men al dan niet deel mag nemen aan het onderzoek):

PSC patiënten

  • zijn gediagnosticeerd conform de EASL criteria ( o.a. cholangiografie met afwijking, cholestatisch enzymenpatroon in bloed, coloscopie (zit normaliter al in programma))
  • hebben een onvolledige biochemische respons op UDCA
  • hebben geen levercirrose
  • gebruiken geen immunosuppressiva

Verdere details hierover zijn o.a. te vinden  op de website van CCMO. Hier is een link naar desbetreffende onderzoek.


Doel van het onderzoek

Men o.a. hoopt te zien dat de cholestatische bloedwaarden gunstig worden beïnvloed en om een betere kijk te hebben of de gegeven dosering vrij is van bijwerkingen.

Voordat men aan het onderzoek deel kan nemen, zal er bloed worden afgenomen (3 buisjes). De deelnemer hoeft niet te stoppen met het gebruik van de huidige medicijnen. Als men al urso slikt, kan men daar gewoon mee doorgaan. Gebruikt men geen urso, dan hoeft men dat ook niet te doen tijdens het onderzoek. Er wordt in overleg met de deelnemer gekeken wanneer er gestart kan worden met het onderzoek: dat verschilt dus per patiënt. Bij iedere patiënt duurt het onderzoek 90 dagen.

Prof Dr Beuers, Hoofd AMC Expertise Centrum Cholestatische Leveraandoeningen, zal in Nederland de Principal Investigator zijn van het onderzoek van NGM282. Een Principal Investigator (PI) is eindverantwoordelijk voor alle activiteiten geassocieerd met dit onderzoeksproject, met inbegrip van de landelijke, provinciale en lokale wet- en regelgeving, alsmede o.a. ethische principes.

In Nederland heeft de CCMO, als uitvoerder van de Wet Medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) diverse wettelijke taken.  De Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) waarborgt de bescherming van proefpersonen betrokken bij medisch-wetenschappelijk onderzoek, middels toetsing aan de daarvoor gestelde wettelijke bepalingen en met inachtneming van het belang van de voortgang van de medische wetenschap. De CCMO gaat o.a. na of erkende medisch-ethische toetsingscommissie aan de eisen voldoen en houdt toezicht op hun werkzaamheden.

NGM Bio is een Amerikaanse farmaceut, gevestigd in Californië, die zich specialiseert in het ontwikkelen van behandelingen voor cardio-metabolische- en leverziekten. Ze ontwikkelen NGM282 en hopen dat het medicijn t.z.t. op de markt gebracht kan worden.

In Nederland gaat dit onderzoek onder PSC patiënten volgende week van start met de eerste patiënt. De eerste resultaten worden verwacht in de eerste helft van 2017 en alle deelnemers zullen middels een nieuwsbrief op de hoogte gebracht worden van de onderzoeksresultaten.


Verklarende woordenlijst

Fase II onderzoek; Klinische onderzoeken worden verdeeld in vier Fasen:

 

 

 

 

 

 

Gerandomiseerd: De proefpersonen worden willekeurig in groepen ingedeeld

Dubbelblind: Noch de patiënt, noch de onderzoeker weet tot welke groep de patiënt behoort

Placebogecontroleerde studie: Men maakt gebruik van een placebo. Een deel van de groep deelnemers krijgt niet het geneesmiddel, maar een placebo.

Cholestatische bloedwaarden: Verhoging van serum lever waarden zoals alkalische fosfatase of gamma-GT.

Placebo: Een preparaat die op een geneesmiddel lijkt, maar geen werkzame stoffen bevat. Een “nepbehandeling”.

PBC: Primaire Biliaire Cholangitis

Proliferatie: De ontwikkeling van een cel (biologie), uitbreiding, woekering

PSC: Primaire Scleroserede Cholangitis

Receptor: Een molecuul met een specifieke ruimtelijke structuur, waardoor alleen stoffen die precies passen zich er aan kunnen hechten (net als een sleutel in een slot past). Een cel of weefselelement dat gevoelig is voor prikkels

UDCA:Ursodeoxycholzuur (“urso”)

—————————————————————————————————————————————————————————————————-

De originele (Nederlandstalige) versie van dit artikel is goedgekeurd door Prof Dr Beuers

Juni 2016

Dit artikel is auteursrechtelijk vrij te gebruiken, indien;
1) Het in zijn geheel wordt overgenomen, zonder eigen toevoegingen.
2) Vermelding van: Een artikel van PSC Patients Europe (PSCPatientsEurope.org)
3) Het verzenden van de link / een kopij naar PSC Patients Europe

We zullen alle gegevens met betrekking tot de verspreiding van het artikel verzamelen en we geven deze feedback aan AMC Team NGM282 evenals andere onderzoekers en belanghebbenden.
Dit artikel draagt bij aan één van de belangrijkste beleidspunten van PSC Patients Europe: het laagdrempelig beschikbaar stellen van patiëntvriendelijke versies van wetenschappelijke artikelen en onderzoeksrapporten in zoveel mogelijk Europese talen.

Als u vragen of opmerkingen hebben naar aanleiding van dit artikel, stuurt u dan gerust een email naar info@pscpatientseurope.org. We verzamelen de reacties en vragen en bespreken e.e.a met AMC Team NGM282.

Is het artikel nuttig? Wij zouden het op prijs stellen als u de PSC Patiënten Europa Facebook-pagina  kunt ‘liken’, evenals de post met het artikel. Overweegt u ook een donatie te doen, zodat we onze werkzaamheden voort kunnen zetten? We zijn u daar dankbaar voor.

Bron:

Interview Prof Dr. Beuers

CCMO

NGM Bio, met een link naar het (Engelstalige) pers bericht (inclusief diverse wetenschappelijke artikelen over dit onderzoek)