Interview met Prof. Dr. Trauner en Team Nor-urso van de Medische Universiteit Wenen (Oostenrijk)

Het volgende artikel is geschreven om een patiëntvriendelijke versie van de rapportage over een veelbelovend  klinisch onderzoek te schrijven. Echter, dit artikel kan worden beschouwd als soms zeer technisch en moeilijk te lezen. We hebben besloten het toch als zodanig te publiceren: er zijn immers lezers die meer verdieping van de stof willen, terwijl anderen gemakkelijk deze specifieke, ingewikkelde sub-paragrafen kunnen overslaan en verder kunnen lezen zonder de draad van het verhaal te verliezen.
Team Nor-urso was zo vriendelijk om ons te voorzien van beeldmateriaal, ter ondersteuning van de tekst. En de auteur heeft ook nog sub-paragrafen ingebracht, bepaalde synoniemen (= synoniem) in de tekst geplaatst en een verklarende woordenlijst aan het einde van het artikel toegevoegd, in de hoop het leesgemak te vergroten .


Nor-
ursodeoxycholzuur (nor-urso): In de  PSC gemeenschap hebben velen al iets gehoord over dit potentieel nieuwe medicijn, maar wat is het en hoe werkt het?

Om te beginnen heeft de auteur onderzocht wat PSCers willen weten over nor-urso: meer dan 3.000 PSC forum leden wereldwijd kregen de mogelijkheid om via de diverse Facebook fora eventuele vragen die ze hadden over nor-urso te stellen. Er waren 60 reacties uit het Verenigd Koninkrijk, Nederland, de VS en Australië, 7 aparte vragen en veel ‘likes’, resulterend in tien vragen die aan het interview werden toegevoegd.

Prof. Dr. Michael Trauner MD is professor en Hoofd van de afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten bij het Medische Universiteit Ziekenhuis in Wenen (Oostenrijk). Vereerd om de mogelijkheid  te hebben om Prof. Dr. Trauner en zijn teamleden te interviewen, bezocht ik op een zonnige middag in september zijn werkplek. Het ziekenhuis ligt naast het metrostation, erg handig. In één van deze twee 21-verdieping tellende torens ligt het kloppend hart van lever onderzoek in Europa. Het gebouw en bijbehorende terrein is zo groot, het beslaat bijna een straatblok van de binnenstad van Wenen.

Het warme welkom van Prof. Dr. Trauner (één van de drie nor-urso uitvinders) en Dr. Emina Halilbasic was een geweldige start om nadere informatie te krijgen over de veelbelovende klinische onderzoek van nor-urso, dat zich momenteel in Fase 2 bevindt. En hoewel er geen harde conclusies kunnen worden getrokken uit deze Fase van het onderzoek, komen we al snel  meer te weten over met name de achtergrond van nor-urso, de impact van de aanwijzing van nor-urso van het ‘Predicaat Weesgeneesmiddel’, alsmede over klinische studies in het algemeen.

 

 Het geneesmiddel: nor-urso

De meeste PSCers zijn bekend met, en gebruiken vaak zelf ook UDCA (Ursodeoxycholzuur), in de volksmond bekend als ‘Urso “. Het is echter moeilijk te begrijpen waar de ‘nor’ voor staat bij dit nieuwe medicijn. In artikelen zien we ook vaak de verwijzing ’24 nor-ursodexycholic zuur ‘. Het blijkt dat, simpel gezegd, de samenstelling van nor-urso bijna gelijk is aan de samenstelling van urso.
Als zodanig omvat nor-urso, net als urso, galzuur.

Het verschil zit in het feit dat in nor-urso ‘het 24ste  koolzuur element met twee begeleidende waterstofatomen’ ontbreekt in de chemische samenstelling van de zijketen van ursodeoxycholzuur . (In chemische terminologie wordt dit  normaliter gebruikt als voorvoegsel van een structureel analoog die kan worden afgeleid van een oorspronkelijke stof door verwijdering van één koolstofatoom en de daarbij behorende waterstofatomen noemen). Daarom wordt deze galzuurbinding  ’24 nor-ursodeoxycholzuur ‘ genoemd.

De actieve stof in het geneesmiddel dat thans wordt gebruikt in deze klinische studie is een synthetisch vervaardigde galzuur die in vergelijking met het veelgebruikte urso een kleine verandering heeft ondergaan in de chemische structuur,  waardoor er een verschil in hun therapeutische eigenschappen is ontstaan (zie figuur 1).

Figuur 1: Chemische verschil tussen urso en nor-urso

Het werkingsmechanisme van “nor-urso’ is complex en de onderzoekers veronderstellen dat, gebaseerd op uitgevoerde studies bij muizen, nor-urso meer neveneffecten heeft dan urso:

• Allereerst is nor-urso meer hydrofiel dan de andere galzuren (zoals urso).
Hydrofiele verbindingen zijn verbindingen die die de neiging hebben op te lossen in water.
(In tegenstelling tot hydrofobe verbindingen, die van nature waterafstotend zijn, waardoor druppeltjes zich vormen (= hydrofoob)). In het algemeen is de toxiciteit (= giftigheid) van de galzuren verhoogd bij verhoging van hun hydrofobiciteit (= ‘waterafstotendheid’).
Dankzij de hydrofiele kwaliteit van nor-urso,  verhoogt de vloeibaarheid van de gal en is het minder toxisch(= giftig) dan de andere galzuren.

• Nor-urso verhoogt bovendien de galstroom.
De meeste PSCers weten dat urso de gal makkelijker laat stromen, het “spoelt de galwegen”, en dit geldt waarschijnlijk nog meer voor nor-urso. Nor-urso zal gedeeltelijk opnieuw  worden opgenomen door de galweg cellen en zullen vervolgens wederom ook in de levercellen worden opgenomen. Deze cyclus van de verbinding in de lever wordt aangeduid als “cholehepatic shunting’.
Hoe minder zuur er is in de lever, des te minder schade er zal er aan de lever.
• Daarnaast zal nor-urso naar verwachting een positieve invloed hebben op het verwijderen van schadelijke en giftige stoffen van de galzuren (= ontgifting).
‘Cholehepatic shunting’ is gericht op de ontstoken galkanaaltjes en stimuleert bovendien ook uitscheiding van bicarbonaat,  waardoor de bicarbonaat paraplu wordt hersteld (waardoor de epitheel cellen (dat zijn cellen die de galkanaaltjes vormen en daarmee dus de belangrijke barrière tussen het leverweefsel en de gal) beschermd worden voor andere toxische galzuren (zie figuur 2))

 

Figuur 2: Werkingsmechanisme van  nor-urso 

 

Of alle effecten van nor-urso zoals die zijn gevonden tijdens de pre-klinisch onderzoek ook opgaan voor  PSC patiënten moet nog worden aangetoond en de klinische studie die op dit moment gaande is kan een deel van de vragen beantwoorden. Aan de hand van de  bestaande gegevens verwacht men dat nor- urso geelzucht, fibrose en het aantal cholangitis aanvallen zal verminderen.
De onderzoekers testen ook de invloed van nor-urso op pruritus (= jeuk) en het algemene gevoel van welzijn met behulp van gevalideerde vragenlijsten. De toekomstige studies zou moeten uitwijzen of door het gebruik van nor-urso de verbetering m.b.t. de vermoeidheid parallel loopt aan een verbeterde leverfunctie.

Momenteel wordt nor-urso getest bij volwassenen met een vroeg stadium van PSC of small-PSC.  Het geneesmiddel is echter niet getest bij patiënten met een vergevorderde leverziekte (levercirrose en patiënten met dominante galgang stenose) en bij kinderen, dus de onderzoekers zijn niet in staat het gebruik bij deze patiëntpopulatie te bevestigen. Wanneer het geneesmiddel volledig is ontwikkeld, zal het wereldwijd beschikbaar zijn in pil-vorm en de juiste dosis moet eenmaal per dag worden genomen. Navraag bij Team Nor-urso, of een vloeibare vorm van het geneesmiddel beschikbaar komt (met het oog op een aantal PSCers met slikmoeilijkheden), werd uitgelegd dat het nog te vroeg is om hier een concrete uitspraak over te doen.

Het medicijn lijkt goed te worden verdragen. Echter, pas als de klinische onderzoeken zijn afgerond heeft men meer informatie over de veiligheid en de verdraagbaarheid. Het is ook te vroeg om de voordelen van nor-urso met gerelateerde ziekten te bepalen, maar de onderzoekers vermelden voorzichtig dat als nor-urso werkt, het ook voordeel kan hebben bij patiënten met andere cholestatische aandoeningen zoals PBC, CF en een patiënt met overlap AIH.

De klinische onderzoeken

Klinische onderzoeken worden verdeeld in vier Fasen:

 

 

 

 

 

 

Momenteel is het nor-urso onderzoek in Fase 2 en het wordt uitgevoerd in 45 centra in 12 Europese landen. Alleen patiënten zonder dominante stenose komen in aanmerking voor deelname aan het klinisch onderzoek, daar door het gebruik van nor-urso er sprake is van een verhoogde galstroom en er waren enkele bedenkingen m.b.t. overbelasting van de galwegen stroomopwaarts van de biliaire stenose. Echter, nieuwe experimentele resultaten uitgevoerd bij muizen met mechanische obstructie van de galwegen ontwapenen deze overweging, wat suggereert dat nor-urso ook veilig kan zijn bij aanwezigheid van dominante stenose. Strenge selectie criteria voor deelnemers aan het klinisch onderzoek zijn o.a.: 1) Bevestigd PSC-diagnose, 2) Alkalische fosfatase waarde van meer dan 1,5 de bovengrens van normaal 3) Bilirubine waarde niet hoger dan 3. Elke 4e patiënt krijgt een placebo tijdens dit klinisch onderzoek.

Prof. Dr. Trauner en zijn team en de andere Europese centra zijn nog steeds deelnemers aan het werven voor Fase 2 van dit klinisch onderzoek, die loopt tot het voorjaar 2015. Tot nu toe verloopt het klinisch onderzoek goed en de eindresultaten worden in de eerste helft van 2015 verwacht.

Het is belangrijk op te merken dat omdat de patiënten die deelnemen aan het klinisch onderzoek  met zorg zijn geselecteerd, de resultaten vertekend kunnen zijn en niet representatief voor alle PSC patiënten. Echter, de eindresultaten bepalen of het de moeite waard is om verder te gaan met
Fase 3.

Afhankelijk van de resultaten zal worden besloten wel of niet door te gaan met de volgende fase van dit klinisch onderzoek De voorbereidingen voor de mogelijke Fase 3 zijn achter de schermen in volle gang. Eén van de zaken om te overwegen is wat een acceptabele uitkomst zal zijn. Mogelijk kan het fibrose stadium gemeten door de fibroscan worden beschouwd als een waardevolle uitkomst parameter voor Fase 3. De onderzoekers zullen tijdens Fase 3 ook graag meer weten willen komen over het gebruik van nor-urso in combinatie met andere geneesmiddelen en hun interacties leren kennen. De verwachting is dat voor Fase 3 ook deelnemers uit de VS en Canada kunnen participeren en het zal naar verwachting  het einde van 2015 van start gaan.


Weesgeneesmiddel predicaat

In juli 2014 kreeg nor-urso het predicaat ‘weesgeneesmiddel’ toegekend door de Europese Commissie (officieel aangeduid als ‘Orphan Designation’), wat groot en goed nieuws is voor de PSC gemeenschap. Dit betekent onder meer dat het farmaceutische bedrijf die eigenaar is van het patent en het medicijn ontwikkelde, Falk Pharma, het patent voor 11 jaar in plaats van de gebruikelijke 10 jaar  zal dragen. Weesgeneesmiddelen worden door minder patiënten gebruikt. Het duurt daardoor langer voor een farmaceutisch bedrijf om een goed rendement op hun investering ontvangen. Door verlenging van het patent met één jaar, is het aantrekkelijker voor een farmaceutisch bedrijf om onderzoek te doen naar weesgeneesmiddelen. Dit is gewoon een economisch principe.

Er zijn in feite voordelen voor zowel bedrijven als patiënten om het ‘Predicaat Weesgeneesmiddel’ te hebben.
Verwacht wordt dat de administratieve goedkeuring en andere formaliteiten gemakkelijker zullen zijn, dus wordt er kostbare tijd bespaard tijdens de klinische onderzoeksfasen. Ook kan de drempel worden verlaagd voor bepaalde juridische en wetenschappelijke eindpunten die moeten worden bereikt. Het versnelt dus de ingewikkelde en verplichte processen die nu eenmaal horen bij  de ontwikkeling van geneesmiddelen en het geneesmiddel zal eerder voor patiënten beschikbaar zijn. Maar zelfs als alles goed gaat, zal het nog minstens 3 tot 5 jaar duren voordat het geneesmiddel beschikbaar zal zijn. Hoewel de autoriteiten nog overtuigd moeten worden, is de verwachting dat de basisverzekering nor-urso zal dekken,  mede dankzij het ‘Predicaat Weesgeneesmiddel’. Dit zal echter afhangen van nationale besluiten en zal waarschijnlijk verschillen per land.

De onderzoekers werd gevraagd welk aspect er niet werd behandeld in het interview en / of ze wellicht zelf nog iets willen toevoegen. Prof. Dr. Trauner verklaarde hij is ook zeer geïnteresseerd is welke invloed nor-urso zal hebben op IBD, daar men van het geneesmiddel verwacht dat ook van invloed zal zijn op immunologische systemen van het lichaam. Dit kan een onderdeel van het klinisch onderzoek in Fase 3 zijn. Aangezien PSC ook een verhoogd risico op kanker in de galwegen en darmkanaal heeft, zullen de potentieel beschermende anti-kanker effecten ook worden onderzocht in de toekomst.

Dr. Halilbasic wil er graag op wijzen dat sommige patiënten in ontkenning zijn van hun PSC status en ze dringt er bij alle patiënten op aan om goed voor zichzelf te zorgen en proactief op zoek te gaan naar de benodigde onderzoeken volgens de PSC-protocol, zoals regelmatige MRCP’s, tweejaarlijkse Dexa-scans en andere procedures zoals geadviseerd door hun zorgverleners.

Er was ook een gelegenheid om het ‘PSC Wensen Lijstje’  van PSC Patients Europe door te nemen, waar Team Nor-urso bij stond te popelen om het te horen. De wensen zijn:

  • Elk volgend wetenschappelijk artikel met een patiëntvriendelijke versie
  • Denk altijd aan onze PSC kinderen
  • Internationaal Patiënten Registratie systeem: Laten we er voor zorgen dat het er komt!
  • PSC-vriendelijke MELD score (hoewel in Europa het MELD score systeem dankzij de uitzonderingsregels een beetje beter voor de Europese PSCers. Bijvoorbeeld, de MELD score tijdens de laatste cholangitis episode wordt beschouwd.

 

Conclusie
Team Nor-urso doet uitstekend en veelbelovend onderzoek en ze zijn zeer bereid om de PSC gemeenschap te informeren over de voortgang. Op dit moment is het nog te vroeg om stevige conclusies te verbinden en men wacht vol spanning op de definitieve resultaten van Fase 2, die naar verwachting in de zomer van 2015 bekend gemaakt zullen worden. Waarschijnlijk zal er een Fase 3 klinisch onderzoek in Europa en Noord-Amerika plaatsvinden. Het ‘Predicaat Weesgeneesmiddel’ is gunstig voor farmaceutische bedrijven, onderzoekers en patiënten.

Speciale dank aan Prof. Dr. Trauner en Dr. Halilbasic.


Weetjes

Natuurlijke menselijke galzuur omvat verscheidene galzuren, waarvan 2 % UDCA. Menselijke galzuren worden voornamelijk vertegenwoordigd door chenodeoxycholine zuur en galzuur.
De UDCA component is onder andere verantwoordelijk voor de galstroom. Bij alle beersoorten is het hoofdbestanddeel van de galzuur UDCA, dat er maar liefst tot 40 % uit bestaat. Daarom besloten de onderzoekers om een synthetische versie van  berengal te maken, dat is urso (‘Ursus’ in het Latijn = beer) .

 

Verklarende woordenlijst
De terminologie en woorden worden uitgelegd in de context van het artikel!

AIH: Auto-immune hepatitis

Alkaline fosfatase: Enzym in (menselijk) lichaam / een van LFT’s gemeten

Bilirubine (~ niveau): Afvalstof die vooral voorkomt bij de afbraak van rode bloedcellen. Een bloedonderzoek toont de bilirubine niveau.

CF: Cystic Fibrosis

Cholestatische/Cholestase: Gehele of gedeeltelijke opheffing van de stroom van gal

DEXA scan: Dual Energy X-ray Absorptiometry. Deze machine meet de botdichtheid, om te bepalen of er sprake is van ‘botontkalking’  (osteoporose)

Epitheliale cellen: Hier: de cellen die de galkanaaltjes vormen en daarmee dus de belangrijke barrière tussen het leverweefsel en de gal zijn.

Fibroscan: Een techniek / machine  om de lever stijfheid beoordelen zonder invasief onderzoek

Fibrose: De vorming van overtollig vezelig bindweefsel in een orgaan of weefsel

Hydrofilie: Neiging om gemakkelijk worden opgelost in water

Hydrofobe: Neiging om niet oplossen in water

IBD:  Inflammatory Bowel Disease

Immuunsysteem: Het systeem van biologische structuren en processen in een organisme dat beschermt tegen ziekten

Paramete:  Een regel die bepaalt wat iets is of hoe iets gedaan moet worden

Patent: Het hebben de exclusieve rechten over een bepaalde periode van tijd

PBC: Primaire biliaire cirrose/ cholangitis, een leverziekte

Placebo:  Een als een medicijn voorgeschreven geneesmiddel, zonder werkzame bestanddelen

UDCA: Ursodeoxycholzuur, “Urso”

———————————————————————————————————————————————————————————————

De originele (Engelstalige) versie van het bovenstaande artikel is gecontroleerd en goedgekeurd door Prof. Dr. Trauner en dr E. Halilbasic

Auteur:  Marleen K
Redacteur: Valmae Y
Vertaling: Marleen K

Dit artikel is auteursrechtelijk vrij te gebruiken, indien;
1) Vermelding van: Een artikel van PSC Patients Europe (PSCPatientsEurope.org)
2) Het verzenden van de link / een kopij naar PSC Patients Europe

We zullen alle gegevens met betrekking tot de verspreiding van het artikel verzamelen en we geven deze feedback aan Nor-urso Team evenals andere onderzoekers en belanghebbenden. Het zal bijdragen aan een van de belangrijkste beleidspunten van PSC Patients Europe: het laagdrempelig beschikbaar stellen van patiëntvriendelijke versies van wetenschappelijke artikelen en onderzoeksrapporten in zoveel mogelijk Europese talen.

Als u vragen of opmerkingen hebben naar aanleiding van dit artikel, stuurt u dan gerust een email naar info@pscpatientseurope.org.

Is het artikel nuttig? Wij zouden het op prijs stellen als u de PSC Patiënten Europa Facebook-pagina  kunt ‘liken’, evenals de post met het artikel. We zullen Team Nor-urso op de hoogte brengen van uw ‘likes’.

Wilt u meer lezen over (Engelstalige links):

·     Clinical trials registry USA (including brief overview inclusion/exclusion criteria for clinical trial)

·     Human orphan drug  designation EMA

·     Learn about clinical trials

·     Nor-urso Orphan Designation

·     PSC Patients Europe

·     Patent Use of 24-nor-udca

·     Team Nor-urso

Facebook groepen die hebben deelgenomen zijn o.a. :
* PSC en AIH (overlap) Nederlandstalig,
* PSC-Support (FB Primary Sclerosing Cholangitis & Transplant Support) (Engelstalig)
* Primær Skleroserende Cholangitt (PSC) / Primær Billiaer Cirrhose (PBC)  (Noors)

Speciale dank aan degenen die op de verschillende Facebook fora gestemd hebben en vragen hebben gesteld.