Baanbrekend PSC onderzoek in Nederland

De kruitdampen van het Nieuwjaarsvuurwerk waren slechts luttele uren opgetrokken, toen ik op 2 januari 2014 een gesprek had met Kirsten Boonstra, PhD onderzoeker in het Academisch Medisch Centrum (AMC), Amsterdam. Haar publicatie over een uniek onderzoek naar Primair Scleroserende Cholangitis (PSC) heeft zelfs Hepatology (hèt ‘wereldwijde lever maandblad’) gehaald. En terecht, bleek na kennis genomen te hebben van de inhoud en uitleg. Welke conclusies kunnen we trekken uit dit baanbrekende research project? En zijn er consequenties voor PSC’ers?

Ten eerste is de opzet van het onderzoek vrij uniek: een samenwerkingsverband met 44 Nederlandse ziekenhuizen en alle betrokken artsen en verpleegkundigen plus de drie lever transplantatie centra in Nederland (LUMC, UMCG en Erasmus MC). Dit beslaat geografisch grofweg de helft van Nederland. Alle dossiers van patiënten met een diagnose of vermoeden van PSC werden één voor één voor de onderzoekers Boonstra & Ponsioen onder de loep genomen en per dossier werd er gekeken of het inderdaad om een PSC patiënt ging. Uiteindelijk bleven er 590 PSC patiënten over. Jaarlijks wordt hun medisch dossier bijgewerkt, zodat onderzoekers goed inzicht blijven hebben op het verloop van de ziekte. Daarmee is voor het eerst voor een zeldzame ziekte als PSC de volledige populatie in een afgebakend geografisch gebied inzichtelijke gemaakt. In een vorige NLVisie heeft u al meer over dit project kunnen lezen (red. – NLVisie nummer 2013-2).

Niet alleen de onderzoeksopzet is baanbrekend, ook de onderzoeksresultaten zijn op meerdere fronten interessant te noemen. Hieronder volgt een uitleg van enkele van de belangrijkste resultaten voor PSC’ers van dit AMC onderzoek, dat met name het beloop van de ziekte bekijkt.

Zo blijkt het aantal Nederlandse PSC’ers lager dan ooit is gerapporteerd: 6 op de 100.000, absoluut gezien.

Ook bleek de tijd tussen diagnose en het ‘eindpunt’ transplantatie of overlijden) niet 13.2 jaar te zijn zoals wordt gezien in transplantatiecentra maar iets meer dan 21 jaar over de gehele PSC populatie. Dat komt onder andere doordat men in eerdere onderzoeken uitging van uitsluitend patiënten in transplantatie centra, die over het algemeen worden doorverwezen omdat ze al behoorlijk ziek zijn. In dit onderzoek nam men patiënten uit de diverse academische ziekenhuizen en streekziekenhuizen onder de loep en daar worden dus veel minder zieke PSC’ers gezien met een gunstiger ziekteverloop dan eerder gedacht.

CCA
Cholangiocarcinoom (CCA), oftewel galgangkanker, komt heel weinig voor onder de Nederlandse bevolking, dus de kans om galgangkanker te krijgen is heel laag. De meeste Nederlandse gevallen van galgangkanker komen voor onder PSC’ers. De kans om galgangkanker te krijgen is voor PSC patiënten bijna 400 x groter dan voor de gezonde bevolking van dezelfde leeftijd. Het vermelden waard is dat CCA nauwelijks voorkomt bij ‘small duct PSC’ (PSC in de kleine galgangen). Ongeveer 9 % van de onderzochte PSC patiënten heeft small duct PSC.

CRC
Wereldwijde onderzoeken tonen aan dat de kans op darmkanker (CRC), die tienmaal groter is onder PSC patiënten, ontstaat op gemiddeld relatief jonge leeftijd, namelijk 39 jaar. Het risico te overlijden aan darmkanker is in het algemeen veel lager dan bij CCA, zeker als de kanker tijdig wordt ontdekt.

De huidige procedure is dat de patiënt bij PSC diagnose, het zogenaamde ‘diagnose moment’, standaard een coloscopie ondergaat. Is er geen ontsteking te zien, dan hoeven er voorlopig geen endoscopieën meer plaats te vinden. Is er echter wel een ontsteking waargenomen in de darmen, dan is het raadzaam jaarlijks een coloscopie te ondergaan.

Het onderzoek toont aan dat het aantal sterfgevallen door darmkanker significant lager is in de groep patiënten die jaarlijks gecontroleerd worden dan in de groep die geen of niet vaak genoeg een coloscopie ondergaan. ”Dit geeft nogmaals het belang aan van een jaarlijkse endoscopie als er sprake is van een ontsteking. En let daarbij ook op de jonge leeftijd van het ontstaan van darmkanker: 39 jaar. Dit rechtvaardigt ook de screening op relatief jonge leeftijd”, aldus onderzoekster Boonstra.

Ursodeoxycholzuur
Bij de helft van alle patiënten heeft het gebruik van ursodeoxycholzuur (onder gebruikers vaak bekend onder de noemer ‘urso’) een positief effect op de labwaarden, bijna alle gebruikers zeggen zich beter te voelen. Het medicijn heeft echter geen bewezen effect op de verdere ontwikkeling van PSC. Vaak worden ontstekingen wel geremd door het gebruik van ursodeoxycholzuur.

NSAID’s
Dit is de afkorting voor Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, ontstekingsremmende geneesmiddelen waar geen cortisteroïden inzitten. Voorbeelden van veelgebruikte NSAID’s zijn o.a. ibuprofen, naproxen en diclofenac

Er lijken aanwijzingen te zijn dat NSAID-gebruik een beschermend effect heeft op de progressie van de ziekte. Boonstra geeft aan dat men eigenlijk op dit moment er nog geen harde conclusies aan kan verbinden, maar dat het zeker de moeite waard is om er nader onderzoek naar te doen, ook in relatie tot het mogelijk schadelijk gebruik bij vaak gerelateerde aandoeningen als Crohn of colitis ulcerosa.

Getransplanteerden
Hoewel ze in principe buiten het onderzoek vallen na transplantatie, worden voormalig PSC’ers die een transplantatie hebben ondergaan wel gevolgd door de onderzoekers, teneinde een heel goed beeld te krijgen van deze populatie. Het is bijvoorbeeld mogelijk dat de PSC weer terugkomt na de transplantatie of dat er schade optreedt bij de transplantatie, bijvoorbeeld op de galverbinding: allemaal interessante materie voor de onderzoekers en doktoren, die mede hierdoor in de toekomst ook deze groep patiënten beter kunnen adviseren en behandelen

En wat kunnen we als PSC patiënten zelf doen?
Je kan als PCS’er zelf een actieve rol spelen, o.a. door zelf in de gaten te houden of je wel je jaarlijkse endoscopie en tweejaarlijkse Dexa scan (voor de botdichtheid) krijgt. De richtlijn hiervoor bestaat al, maar dit onderzoek toont aan dat het in de praktijk onvoldoende wordt nageleefd. Een arts kan dat ook wel eens vergeten aan te vragen. Zelf goed opletten dus. Bij een jaarlijkse coloscopie, ook bij weinig of geen darmklachten, daalt het sterftecijfer significant. Bij PSC patiënten met een onderzochte gezonde darm (dus o.a. zonder ontsteking) is zo’n jaarlijks onderzoek niet nodig.

Daarnaast is het van wezenlijk belang dat patiënten van deze zeldzame ziekte meewerken aan diverse onderzoeken en men toestemming geeft voor het gebruik van onderzoeksmateriaal en onderzoeksresultaten op nationaal en internationaal niveau. Hoe meer de onderzoekers en doktoren weten over deze ziekte, des te sneller zijn ze bij een mogelijke behandeling en/of medicijn voor PSC.

Conclusie:
Zeker bij een zeldzame ziekte is het van belang dat men over een grote populatie onderzoek doet, zodat er een goed en betrouwbaar beeld ontstaat van ziekte. Door het onderzoek zijn de getallen voor het voorkomen van de ziekte (6 op de 100.000 inwoners) en de overlevingsjaren na diagnose (21 jaren tot transplantatie of overlijden) internationaal de nieuwe standaard geworden.

Het onderzoek heeft nog op een andere manier een positieve bijwerking: de PSC specialisten in het AMC ontvangen steeds vaker een telefoontje van specialisten uit één van de 44 betrokken ziekenhuizen, om bijvoorbeeld een patiënt te bespreken of om antwoord te krijgen op andere PSC-gerelateerde vragen. Een mooie bijvangst van intercollegiaal overleg kunnen we concluderen, die de PSC patiënt alleen maar ten goede komt.

En nu?
Komende jaren zal PhD Liesbeth de Vries de groep Nederlandse PSC’ers uitbreiden en onderzoeken. Dankzij dit onderzoek hebben we in Nederland een unieke situatie: alle PSC’ers zullen in kaart zijn gebracht en dankzij jaarlijkse updates kan het beloop van PSC nauwlettend in de gaten worden gehouden.

Het hele onderzoek ligt momenteel opgeslagen in een grote database in het AMC, uitsluitend toegankelijk voor AMC onderzoekers. Binnen het onderzoek hoopt men ook een ‘web-based’ database te ontwikkelen, waar iedere betrokken arts op kan inloggen en van zijn patiënten relevante informatie toe kan voegen.

Dit is het grootste populatie-gebaseerde PSC cohort wereldwijd. Deze groep patiënten wordt op dit moment prospectief vervolgd. Hierdoor zal het voor toekomstige onderzoekers interessant zijn om verder PSC onderzoek te doen: de onderzoekspopulatie is immers al bekend. Dit scheelt veel kostbare tijd en geld. Bovendien is het interessant om te zien of men, zodra men alle PSC’ers in beeld heeft, er bijvoorbeeld regionale verschillen, of meer generieke ziektebeeldontwikkelingen zijn te ontdekken.

Boonstra
Drs. Boonstra hoopt in oktober haar PhD thesis te verdedigen. Ze wil daarna graag de opleiding tot MDL arts volgen en zal aankomend jaar gaan solliciteren naar een opleidingsplaats.

Referenties
1. Boonstra K, Weersma R, Erpecum KJ Van, et al. Population-Based Epidemiology, Malignancy Risk and Outcome of Primary Sclerosing Cholangitis. Hepatology 2013;58:2045–2055.

Gebruikte termen
Cohort
een groep mensen met een gemeenschappelijk kenmerk

Coloscopie endoscopisch onderzoek van de dikke darm

DEXA scan = ‘botdichtheidsmeting’
M.b.v. röntgenstralen wordt vastgesteld of er sprake is van botontkalking (osteoporose)

Endoscopie
= ‘binnenin kijken’
Onderzoek waarbij de arts het inwendige van de mens onderzoekt met een endoscoop (een flexibele slang)

Prospectief volgen
Groep PSC patiënten die wordt gevolgd over het verder verloop van de ziekte

Primair
Niet door een andere ziekte veroorzaakt

Sclerose
Weefselverharding

Cholangitis
Galwegontsteking

Auteur: Marleen