Interviu cu Prof. Dr. Trauner și Echipa Nor-urso de la Universitatea de Medicină din Viena, Austria

Se intenționează ca articolul de mai jos să fie o versiune pentru simplificată. Totuși, unele paragrafe ale acestui articol ar putea fi considerate foarte tehnice sau prea dificile de citit. Am decis să îl publicăm ca atare, deoarece există cititori ce doresc detalii mai avansate despre mecanismele din industria de medicamente și dezvoltarea medicamentelor, în timp ce alții pot foarte ușor să sară peste acele paragrafe și să continue cititul, fără a pierde nici o informație indispensabilă. Echipa Nor-urso a fost atât de amabilă încât ne-a furnizat imagini pentru a îmbunătății înțelegerea textului. Din acest motiv, autorul a adăugat, de asemenea, sub-paragrafe, a introdus anumite sinonime (=sinonim) și un glosar la sfârșitul acestui articol.

Acid nor-ursodeoxicolic (nor-urso): În comunitatea CSP, multă lume a auzit de numele acestui potențial medicament nou, dar ce este acest nou medicament si cum funcționează?

În primul rând, PSC Patients Europe (Comunitatea pacientilor din Europa cu CSP) a verificat ce doresc să afle pacienții cu CSP despre nor-urso, dând oportunitatea a peste 3.000 de membri ai forumului CSP din întreaga lume de a cere informații, prin numeroase postări pe Facebook, orice despre nor-urso. Au fost 60 de votanți din Regatul Unit al Marii Britanii, Olanda, Statele Unite ale Americii și Australia, 7 postări și multe aprecieri, rezultând zece întrebări ce au fost adăugate interviului.

Prof. Dr. Michael Trauner, Doctor în Medicină, este Profesor și Președintele secției de Gastroenterologie și Hepatologie a Diviziei de Gastroenterologie și Hepatologie a Universității de Medicină din Viena (Austria). Onorat de oportunitatea de a-l intervieva pe Prof. Dr. Trauner și membrii echipei sale, am vizitat Universitatea de Medicină din Viena pentru un interviu, într-o după-amiază senină de septembrie. Spitalul unde se efectuează cercetările este localizat lângă ieșirea de metrou, fapt foarte convenabil. Într-unul dintre aceste două turnuri cu 21 de etaje se află centrul cercetărilor hepatice din Europa. Centrul este atât de vast, încât acoperă o întreagă stradă a centrului interior al Vienei.

Primirea călduroasă a Prof. Dr. Trauner (unul dintre cei trei inventatori ai nor-urso) și a Dr. Emina Halilbasic, a fost un început bun pentru începerea culegerii de informații despre dezvoltarea promițătoare a medicamentului nor-urso, aflat momentan în Faza 2. Deși nu pot fi trase concluzii utile din această Fază, studiul în mod specific a istoricului nor-urso, impactul rezultatului necunoscut pentru un medicament și testele clinice în general, au fost într-adevăr interesante.

Medicamentul: nor-urso

Cei mai mulți pacienți cu CSP sunt familiarizați și de multe ori folosesc UDCA  (acid ursodeoxicolic), denumit și „urso”. Totuși, este dificil de înțeles de la ce vine „nor” în numele acestui nou medicament.  În articole, vedem, de asemenea, foarte des referința la „acid 24-nor-ursodeoxicolic”. Se pare că, mai simplu spus, compoziția substanței nor-urso este aproape aceeași cu urso.
Astfel, nor-urso reprezintă, de asemenea, acid biliar precum urso, cu diferența că în non-urso lipsește „al 24-lea element carbon cu cei doi atomi de hidrogen ce îl acompaniază” (numit grupul metilene) din compoziția chimică de pe catena laterală a acidului ursodepxocolic. În nomenclatura chimică
(= terminologie), nor- este folosit ca și prefix pentru a denumi o analog structural ce poate fi derivat dintr-un compus principal prin scoaterea unui atom de carbon împreună cu atomii de hidrogen ce îl însoțesc. De aceea acidul biliar se numește „acid 24-nor-ursodeoxicolic”.
Prin urmare, medicamentul activ folosit în testele clinice reprezintă un acid biliar fabricat sintetic care, în comparație cu renumitul urso, are o mică schimbare în structura chimică, acest lucru făcând diferența dintre proprietățile lor terapeutice (vedeți Figura 1).

 

Figura 1: Diferențe chimice între urso și nor-urso

Mecanismul de acțiune al lui „nor-urso” este complex și cercetătorii presupun, bazat pe testele realizate pe cobai, că are efecte suplimentare multiple, față de urso:

  • În primul rând, nor-urso este mai hidrofilic față de ceilalți acizi biliari, înclusiv urso.
    Compușii hidrofilici sunt aceia ce au tendința să se dizolve în apă.
    (În comparație cu aceștia, cei hidrofobi resping apa în mod natural, cauzând formarea de picături; sunt cunoscuți ca și hidrofobi). În general, toxicitatea acidului biliar, la fel ca și detergenții, crește odată cu gradul de hidrofobie al acestuia. Mulțumită calităților sale hidrofilice, nor-urso crește fluiditatea bilei și este mai puțin toxic decât ceilalți acizi biliari.
  • În plus, nor-urso crește debitul de scurgere a bilei.
    Cei mai mulți  pacienți cu CSP știu că urso face ca bila să se scurgă mai ușor, „spală sistemul biliar”. Nor-urso face și mai mult decât atât. Acesta din urmă va fi parțial reabsorbit de celulele canalului biliar și intră din nou în celulele hepatice. Ciclul compușilor din interiorul ficatului se numește „șunt colehepatic”. Cu cât există mai puțin acid în ficat, cu atât acesta va fi mai sănătos.
  • În plus, se speră ca nor-urso să influențeze în mod pozitiv îndepărtatea substanțelor dăunătoare și toxice din acidul biliar (detoxifierea).
    „Șuntarea colehepatică” permite direcționarea prin duct către canalele biliare inflamate și, de asemenea, stimulează secreția de bicarbonat, ajutând la restabilirea peliculei de bicarbonat ce protejează celulele epiteliale ale ductului biliar de alți acizi biliari toxici (vedeți Figura 2).

 

Figura 2: Mecanismele de acțiune ale lui nor-urso

 Rămâne de stabilit dacă toate efectele lui nor-urso, găsite în experimentele pre-clinice sunt adevărate pentru pacienții cu CSP, iar studiile clinice care sunt în desfășurare în prezent ar putea răspunde la aceste întrebări. Conform informațiilor existente, se așteaptă ca nor-urso să diminueze icterul, fibrozele și numărul de cazuri de atacuri ale colangitei. De asemenea, cercetătorii testează influența lui nor-urso asupra pruritului (=mâncărimilor) și asupra stării generale de sănătate, folosind chestionare valide. Viitoarele studii ar trebui să ia în considerare dacă nor-urso ar putea îmbunătăți starea de neodihnă (=oboseală) în paralel cu ameliorarea funcțiilor hepatice.

În prezent, nor-urso este testat pe adulți cu CSP sau care au CSP al canalelor mici, în stadiul precoce al bolii.  Însă, medicamentul nu a fost testat pe pacienți cu boli hepatice avansate (precum ciroza hepatică sau pacienți cu stenoză strânsă a canalului biliar) și nici pe copii, deci cercetătorii nu pot confirma utilizarea acestuia pe acest tip de pacienți la momentul actual. Atunci când va avea forma finală, acest medicament va fi disponibil la nivel global, sub formă de pastilă și va fi necesar ca doza corectă să fie luată o dată pe zi. Întrebând echipa Nor-urso dacă a fost luată în considerare o formă lichidă a acestui medicament, formă ce ar fi mai potrivită pentru anumiți pacienți cu CSP, ce au probleme la înghițire, din răspuns a făcut parte explicația că dezvoltarea este într-o fază prea incipientă pentru a afla despre aceste direcții.

Compusul pare a fi bine tolerat. Totuși, pentru a afla mai multe despre siguranță și tolerabilitate, testele clinice trebuie finalizate. Este prea devreme pentru a fi stabilite beneficiile nor-urso pentru celelalte boli asociate, dar cercetătorii au menționat cu atenție faptul că, dacă nor-urso va funcționa, ar putea, de asemenea, avea un beneficiu și pentru pacienții care suferă de tulburări colestatice precum CBP, FC și pacienții ce suferă de HAI.

Testele clinice

Testele clinice sunt împărțite în 4 faze:

Faza Durata Numărul participanților Rata aproximativă de succes
1 Câteva luni 20 până la 80 70%
2 Până la doi ani 100 – 300 33%
3 1 până la 4 ani 1.000 – 3.000 30%
4 1 an Mii 70 până la 90%

Momentan, testarea nor-urso se află în cea de-a doua fază și se desfășoară în 45 de centre din 12 țări europene. Doar pacienții fără stenoză dominantă (strânsă) sunt luați în considerare pentru aceste teste, deoarece nor-urso va avea ca și efect creșterea fluxului biliar și a fost luată în considerare posibilitatea de suprasolicitare a  sistemului biliar conductor mai sus de de stenoza biliară. Cu toate acestea, noi rezultate experimentale cu obstrucție mecanică a conductei biliare efectuate pe cobai au dezarmat această posibilitate, sugerând că nor-urso se poate folosi, de asemenea, în condiții de siguranță, în prezența stenozei dominante. Criteriile de selecție stricte includ: 1) Diagnostic CSP confirmat, 2) Valoare ALP mai mare de 1,5 din limita superioară a valorii normale 3) Nivelul de bilirubină să nu fie mai mare de 3 mg/dl. Fiecare al patrulea pacient primește un placebo în testele clinice.

Prof. Dr. Trauner și echipa sa, împreună cu alte centre europene, încă recrutează pentru cea de-a doua fază a acestor teste clinice, ce se va încheia până în primăvara anului 2015. Până în prezent, testele parcurg un drum bun, iar rezultatele finale sunt așteptate în prima jumătate a anului 2015.

Este important de remarcat faptul că, având în vedere că pacienții studiului clinic sunt atent selectați, rezultatele pot fi influențate și pot fi reprezentative pentru toți pacienții cu CSP. Însă, rezultatele vor stabili dacă merită sau nu continuarea investigațiilor, deci trecerea la cea de-a treia fază.

În funcție de rezultate, vor decide dacă se va trece sau nu la următoarea fază a testelor clinice. În spatele cortinei, se desfășoară rapid pregătirile pentru cea de-a treia posibilă fază. Unul dintre lucrurile ce va fi luat în considerare este ce va însemna un rezultat acceptabil. Este posibil ca fibroza măsurată prin FibroScan să poată fi considerată parametru al unui rezultat valoros pentru faza 3. De asemenea, în timpul celei de-a treia faze, cercetătorii ar dori să afle mai multe despre interacțiunea lui nor-urso cu alte medicamente, atunci când sunt administrate concomitent. Se crede că pentru faza 3 vor fi recrutați, de asemenea, participanți din SUA sau Canada și este anticipat faptul că această fază va începe la sfârșitul anului 2015.

Desemnarea medicamentelor orfane

În iulie 2014, lui nor-urso i-a fost oferită denumirea de „medicament orfan” de către Comisia Europeană (denumirea oficială este „cu desemnare orfană”), fapt ce a reprezentat o veste bună pentru comunitatea CSP. Printre altele, acest lucru înseamnă că societatea farmaceutică ce deține și a elaborat nor-urso, Falk Pharma, va păstra brevetul timp de 11 ani, în loc de 10 ani, termenul general. Medicamentele orfane sunt utilizate de mai puțin pacienți. Deci durează mai mult timp pentru o companie farmaceutică să primească un randament bun al investiției. Prin prelungirea brevetului cu un an, este mai atractiv pentru o companie farmaceutică să facă cercetări asupra unui medicament orfan. Acesta este un fapt real, un principiu economic.
De fapt, există beneficii pentru ambele părți, atât pentru companii, cât și pentru pacienți, să aibă desemnarea de medicament orfan. Este de așteptat ca aprobarea administrativă și alte formalități să fie mai ușoare, prin urmare, economisind timp prețios în procesul de studiu clinic. De asemenea, pentru anumite efecte juridice și științifice ce trebuie atinse, pragul este mai mic. Este grăbit procesul complicat și obligatoriu ce implică dezvoltarea medicamentelor, iar medicamentul va fi disponibil mai rapid pentru pacienți. Însă, dacă totul merge bine, va dura cel puțin 3 și până la 5 ani până ce acesta va fi disponibil. Chiar dacă autoritățile trebuie convinse, este de aștepat ca asigurările de sănătate naționale să acopere nor-urso, mulțumită denumirii de medicament orfan. Totuși, acest lucru va depinde de deciziile la nivel național și probabil situația va fi diferită de la țară la țară.

Cercetătorii au fost întrebați ce aspect nu a fost discutat în interviu și/sau ce ar dori să adauge. Prof. Dr. Trauner a declarat că este, de asemenea, foarte interesat să știe dacă nor-Urso va afecta BII, deoarece se așteaptă ca medicamentul să influențeze, de asemenea, sistemele imunologice ale corpului. Aceast lucru ar putea face parte din cercetările din timpul posibilei faze a 3 a din testele clinice. Din moment ce CSP exercită, de asemenea, un risc crescut de cancer al tractului biliar și intestinal, potențialele efecte protectoare anti-cancer vor fi explorate în viitor.

Dr. Halilbasic a dorit să sublinieze faptul că unii pacienți sunt în perioada de negare a stării lor CSP și îi îndeamnă pe toți pacienții să aibă grijă de ei înșiși, căutând în mod pro-activ procedurile necesare conform protocolului CSP, cum ar fi CPRM regulat, scanări Dexa de două ori pe an și alte proceduri recomandate de furnizorii lor de servicii medicale.

De asemenea, am avut ocazia să discutăm despre „Lista de dorințe CSP”, listă pe care echipa nor-urso era nerăbdătoare să o audă. Acestea sunt următoarele:

  • Următoarea lucrare științifică cu versiune simplificată
  • Vă rugăm să vă gândiți mereu la copiii cu CSP
  • Registrul internațional al pacienților: să facem acest lucru să se întâmple!
  • Scorul amical MELD al CSP (deși în Europa, mulțumită regulilor de excepție, sistemul de acordare al scorului MELD este un pic mai bun pentru bolnavii europeni cu CSP. De exemplu, se ia în considerare scorul MELD din timpul ultimului episod de colangită).

Concluzii

Echipa Nor-urso efectuează o ireproșabilă cercetare promițătoare și dorește să informeze comunitatea CSP despre progresele obținute. În prezent, este prea devreme pentru a trage concluzii solide și toți așteaptă nerăbdători rezultatele finale ale celei de-a doua faze, cel târziu în vara anului 2015. Este foarte posibil să existe și o a treia fază de teste clinice în Europa și America de Nord. Statutul de desemnat ca și medicament orfan este în beneficiul companiilor farmaceutice, cercetătorilor și pacienților.

Mulțumiri speciale Prof. Dr. Trauner și Dr. Halilbasic.

De știut

Acidul biliar uman natural este compus din diferiți acizi biliari, dintre care 2% reprezintă UDCA. Acizii biliari umani sunt reprezentați în principal de acidul chenodeoxicolic și acidul colic. Componenta UDCA este, printre alte lucruri, responsabilă de fluxul biliar. La toate speciile de urși, componenta principală a acidului biliar este UDCA, însumând 40% din acidul biliar al ursului. Prin urmare, cercetătorii au decis să creeze o versiune sintetică a bilei ursului, numind-o „urso” („Ursus” în limba latină = urs)

Glosar
O listă de termeni folosiți în acest articol și definițiile acestora.

HAI:Hepatită autoimună

ALP/Valoare ALP:Fosfatază alcalină; enzimă din corpul uman / măsurată de unul dintre testele funcției hepatice

Bilirubină  (~ nivel):Pigment de culoare galbenă ce apare în special în bilă sau sânge, cauzând icter în momentul acumulării în exces. O analiză sangvină ce arată nivelul bilirubinei.

FC: Fibroză chistică

Colestatic; Colestază = suprimarea totală sau parțială a fluxului biliar

Compus:Pentru a forma (ceva) prin combinarea a două lucruri diferite

Detoxifier:  Acțiunea de a îndepărta o otravă/toxină sau efectele acesteia

Scanare Dexa: Absorțiometrie duală cu raze X.
Aceasta măsoară densitatea osoasă pentru a măsura dacă există „pierderi osoase” (osteoporoză)

Celule epiteliale: Celulele epiteliale are canalului biliar sunt celulele ce formează canalele bilei și care reprezintă bariera principală între țesut și bilă.

Fibroscanare:  O tehnică/mașinărie folosită pentru a evalua rigiditatea hepatică, fără investigații invazive

Fibroza: Formarea unui exces de țesut conjunctiv fibros într-un organ sau țesut

Cercetare genetică: Studiul ADN-ului uman pentru a afla ce gene și factori de mediu duc la boli

Hidrofilicitate:Tendința de a se dizolva ușor în apă

Hidrofobie: Tendința de a nu se dizolva ușor în apă

BII:  Boli inflamatorii intestinale

Sistemul imunitar: Un sistem de structuri și procese biologice în cadrul unui organism care protejează împotriva bolilor

TFH-uri:Teste de funcționare hepatică, teste comune pentru a vedea modul în care funcționează ficatul
(ex. ‘analize de sânge’)

Mecanismul acțiunii: Interacțiuni biochimice specifice prin care o substanță medicamentoasă produce efectul său farmacologic.

MELD: Modelul pentru stadiul final al bolii hepatice

Grupul de metilene: O grupare de hidrocarbură bivalentă CH2 derivată din metan

Nomenclatură: Terminologie

Rezultat necunoscut :Calificare folosită de către Agenția Europeană pentru Medicamente (AEM):
verificați linia de mai sus pentru detalii

Parametru, rezultat~:O regulă ce controlează ce este ceva sau cum ar trebui să se facă ceva

Brevet:A avea drepturi exclusive pe o anumită perioadă de timp

CBP:Ciroză biliară primară, o boală hepatică

Placebo: Un tratament simulat sau, spus altfel, un tratament medical ineficient pentru o afecțiune

Prurit: Mâncărime

Stenoză:  O îngustare sau constricție a diametrului unui canal sau orificiu din organism

UDCA: Acid ursodeoxicolic

———————————————————————————————————————————————————

Versiunea originală (în Limba Engleză) a articolului de mai sus, a fost verificată și aprobată de 
Prof. Dr. Trauner și Dr E. Halilbasic

Autor  Marleen K
Editor: Valmae Y
Traducător: Irina Adams

Acest articol poate fi utilizat fără drepuri de autor atunci când

1)      se menționează  următoarele: acesta este un articol al PSC Patients Europe (PSCPatientsEurope.org)

2)      Se trimite link-ul/versiunea tipărită către PSC Patients Europe

Vom colecta toate datele referitoare la răspândirea acestui articol și vom trimite acest feedback echipei Nor-urso, celorlalți cercetători și părților interesate. Acest lucru va contribui la încercarea noastră de a avea versiuni imprimate disponibile pentru întregul public.

Dacă aveți întrebări sau observații legate de acest articol, vă rugăm să trimiteți un e-mail la adresa info@pscpatientseurope.org .

V-a plăcut acest articol? Am aprecia dacă ați da un „like” paginii de Facebook PSC Patients Europe și postării cu acest articol. Vom informa echipa Nor-urso despre feedback-ul dvs. și despre „like-uri”.

Dacă vreți să aflați mai multe informații despre:

Grupuri de Facebook incluse:   PSC en AIH (overlap) Nederlandstalig  (limba olandeză), 

PSC-Support (FB Primary Sclerosing Cholangitis & Transplant Support) (limba engleză) 

Primær Skleroserende Cholangitt (PSC) / Primær Billiaer Cirrhose (PBC)  (limba norvegiană).

Mii de mulțumiri, în special celor care au votat pe diversele forumuri de pe Facebook și care au postat întrebări.